200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B 270 *C. 21 példa A 20b) példában leírttal analóg módon a 26c) példa szerinti vegyületből 5-acetil-7,7-dimetil-2-[4- (metil-szulfonil)-fenil]-6,7-dihidro-3H3H-pirrolo[2, 3-f]benzimidazolt állítunk elő 34%-os kitermeléssel; olvadáspontja metanolból átkristályosítva 275 *C. 2ÍLpélda 5-Acetil-7-7-dimctil-2-(4-amino-fenil)-6,7-dihid-ro-3H,5H-pirrolo|23-f]benzimidazol 33 g (10 mmól) 26d) példa szerinti vegyület 100 ml etanollal és 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 03 g Raney-nikkellel szobahőmérsékleten 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, diklór-metánnal és metanollal mossuk, besűrítjük és éténél eldörzsöljük. 2,7 g (84%) cím szerinti ■■■.'egyEletet kapunk, amelynek olvadáspontja 270 *C“á! magasabb, 2íLpélda Az 5. példában leírttal analóg módon a következő vegyüíeteket állítjuk elő: a) 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(3-hidroxi-fenil)- 3H3H-pirrolo[23-f]benzimidazol a 26a) példa szerinti vegyületből; olvadáspontja etanolból átkristályosítva 280 *C. b) 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(4-ciano-fenil)- 3H3H-pirrolo[23-f]benzimidazol a 26b) példa szerinti vegyületből; kitermelés 35%, olvadáspont etanolból kristályosítva 234-245 *C. c) 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-[4-(metil-szulfonil)fenil]-3H,5H-pirrolo[23-f]benzimidazol-hidroklorid a 27. példa szerinti vegyületből; kitermelés 80%, olvadáspont etanolból kristályosítva 223-226 'C. d) 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(4-amino-fenil)-6,7- dihidro-3H,5H-pinolo[23-flbenzimidazol a 28. példa szerinti vegyületből; kitermelés 10%, olvadáspont etanolból kristályosítva 225-230 *C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirrolo-benzimidazolok — a képletben Rt egy (II) általános képletű fenilcsoport, ahol Rs hidrogénatom, Ró hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, trifluor-metil-, hidroxi-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport, és R7 hidrogénatom, vagy ha Ró jelentése alkoxicsoport, akkor R7 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport is lehet, vagy Ró és R7 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is képezhet, vagy Rt egy telítetlen 5- vagy 6-tagú, heterociklusos csoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy egy fenilgyűrűvel kondenzált biciklust képezhet, vagy abban az esetből, ha X egy kötést jelent, Rt a fent említett csoportokon kívül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport is lehet, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos aíkílcsoport, vagy együtt a szénatommal egy legfel21 jebb 6 szénatomos cikloalkilcsoporiot képeznek, X egy kötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport, -NH- képletű iminocsoport vagy -CONH- képletű karbonil-aminoc söpört, R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilc söpört, T 2 hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha X - NH- képletű iminocsoport vagy -CONH- képletű karbonil-amino-csoportot jelent, vagy abban az esetben, ha Rt egy fenti heterociklusos gyűrű, amely egy fenilgyűrűvel kondenzált biciklust képez, T oxigénatom is lehet, azzal a kikötéssel, hogy ha RtX- jelentése piridil-karbonilamino-csoport és T oxigénatom, akkor R4 csak alkandlcsoportot jelenthet —, tautomerjeik és fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan vegyületek előállítására, amelyekben R 2 hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet — mely képletben Ri, R2, R3, R4 és X a fent megadott jelentésű — redukálunk, vagy b) olyan vegyületek előállítására, amelyekben R 2 hidrogénatom, egy (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületet — mely képletben Ri, R2, R3, R4, T és X a fent megadott jelentésű—redukálunk és ciklizálunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet, mely képletben T, R2, R3 és Rt a fent megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, mely képletben X a fent megadott jelentésű, Y hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható csoport, W oxigénatom vagy az Y csoporttal együtt egy nitrogénatomot jelent, és R’i az előzőekben az Rt csoportnál megadott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha X egy kötést jelent, R’i nem hidroxilcsoport, vagy, ha a (VI) általános képletű vegyület egy aldehid, annak reakcióképes származékával; vagy olyan vegyületekkel reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületet, melyek karbonilcsoportot szolgáltatnak, így a reakciót például foszgénnel, 1,1-karbonil-diimidazollal, egy klórhangyasav-észterrel, szénsavészterrel vagy karbamiddal végezzük, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X -CONH- csoportot jelent, egy, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő olyan vegyületet, melyben RiX- jelentése H2N-csoport, egy Rt jelentésének megfelelő savval vagy savszármazékkal megacilezünk, és kívánt esetben egy a)-d) eljárással keletkezett (I) általános képletű vegyületben vagy tautomerjében az R4 alkanoilcsoportot lehasítjuk, vagy egy Rt helyén lévő nitro-fenilcsoportot amino-fenilcsoporttá redukálunk, vagy egy alkil-tío-fenilcsoportot oxidálunk, és/vagy egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savval alkotott sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí a (II) általános képletű fenilcsoportoi jeleni, ahol Rs hidrogénatom, Ró hidrogénatom, metil- vagy metoxiesoport, R7 hidrogénatom, vagy 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
