200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B SH-tetrazol-S-tion, 13,8 tömegrész kálium-karbonát és 240 tömegrész 2-propanon elegyéhez cseppenként hozzáadunk 376 tömegrész 13-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 45 tömegrész (95%) mennyiségben maradékként 5-(2-bróm-etiltio)-letil-lH-teirazolt (66. köztitermék) kapunk. 13. példa Keverés közben 59 tömegrész 2-propán-amin és 650 tömegrész diklór-metán 0-10 *C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadunk 94,2 tömegrész 3- bróm-propanoil-kloridot. Az adagolás befejezése titán a keverést 5 pácén át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizoprppil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 70 tömegrész (73%) mennyiségben a 60 *C olvadásponté 3-bróm- N-(l-metil-etil)-propánamidot (67. köztitermék) kapjuk. JüLpélda Keverés közben 4,76 tömegrész 6-klór-N4-metil- 4,5-pirimidin-diamin, 26,6 tömegrész 1,1,1-trietoxietán és 30 tömegrész ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hexán és metil-benzol elegyéból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,3 tömegrész (96,3%) mennyiségben 6-klór-8,9-dimetil-9H-purint (68. köztitermék) kapunk. li.példa Keverés közben 4,76 tömegrész 6-klór-N4-metil- 45-pirimidin-diamin és 73 tömegrész karbamid keverékét 180 *C-on hevítjük 1 órán át, majd lehűtjük és vízben szuszpendáljuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,3 tömegrész (60%) meriynyiségben 6-klór-9-metíl-9H-purin-8-olt (69.'köztitermék) kapunk. B. Avéetermékek előállítása 16. példa 73 tömegrész fonó (70 ‘C-os) polifoszforsavhoz hozzáadunk 27 tömegrész 1 -9fenil-metil)-piperidin- 4-ecetsav-hidrokloridoL Ekkor a hőmérséklet 100 *C-ra nő. Az adagolás befejezése után az így kapott keverékhez kis adagokban hozzáadunk 14 tömegrész 1,2-fenilén-diamint, majd a reakcióelegyet keverés közben 170 *C-on 50 percen át hevítjük. A még forró reakcióelegyet 300 tömegrész meleg vízbe öntjük, majd a kapott savas kémhatású oldatot kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Akicsapódott szabad bázist kiszűrjük, vízzel mossuk és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanon és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 17 tömegrész mennyiségben a 221,5-222 *C olvadáspontú 2-[[l-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-lH-benzimidazolt (1. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 172,9 *C olvadáspontú 2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH- imidazo[4,5-c]piridin (2. termék) is. 17 17. példa Szobahőmérsékleten 273 tömegrész 0-metil-l(fenil-metil)-4-piperidin-etánimidát-dihidroklorid, 14 tömegrész N-(2-furarúl-metil)-l 3-fenilén-diamin és 250 tömegrész ecetsav elegyét egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A mara dékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 153 tömegrész (57%) mennyiségből a 124,8 *C olvadáspontú l-(2-ftffanilmetil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH- benzimidazolt (3. tornát) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 1- fenil-2-[tl-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH -benzimidazol, o.p. 141,6 *C (4. termék), és 2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol, o.p. 125,4 *C (5 termék). 18. példa Keverés közben 116,5 tömegrész 0-etil-l-(fenilmetil)-4-piperidin-etánimidát-hidroklorid, 613 tömegrész N -[(4-metil-fenil)-metil]-13-fenilén-diamin és 400 tömegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd hozzáadunk további 40 tömegrész 0-etil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-etánimidát-hidrokloridot és a keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 743 tömegrész (63%) mennyiségben a 124,2 *C olvadáspontú l-[(4-metil-fenil)-metil]-2- 11 l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil] -1 H-benzimida zolt (6. termék) kapjuk. Avfentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiidulási anyagokat használva a következő termékek állíthatók elő. A termék sorszámát a vegyület neve után zárójelben adjuk meg. 2- í[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(2-tienil -mctil)- lH-benzimidazol, o.p. 156.3 *C (7.), 3- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pipe ridinil]-metil]-3H-imidazo[43-b]piridin, o.p. 1033 “C-105,8 *C (8.), 2- [[l-(feijil-metil)-4-piperidiil]-metil]-3-(2-piridi nil-metil)-3H-imidazo[3,5-b]piridin, o.p. 118,5- 120,9 *C (9.), 3- (2-furanil-metil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-3H-imidázo[4,5-b]piridin, o.p. 118,5— 119,8 *C (10.), 1- [(4-metoxi-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pi peridinil]-metil]-lH-benzimidaá)l, o.p. 953 *C (11.). 2- [[l-(fenil-metíl)-4-piperidinil]-metil]-3-(2ti3m -metíl)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, o.p. 1153 °C (12.), l-(fenil-metil)-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-lH-benzimidazol, o.p. 130 *C (14.), 3- [(4-metoxi-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4-pi 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
