200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200338 B

2. példa

68,5 tömegrész 4-oxo-piperidin-1 -karbonsav-etilészter 240 tömegrész metanollal készült szuszpenziójához kis adagokba 3,8 tömegrtész nátrium-bór-hidridet adunk 20-30 *C-on (a reakcióelegyet szükség szerint vízfürdőben hűtjük). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd

53,5 tömegrész ammónium-klorid és 400 tűmegrész víz elegyébe öntjük. A metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot triklór-n.etánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék vákuumban végzett desztillálásakor 60 tömegrész mennyiségben 4-hidroxi-piperidin-1 -karbonsav-etilésztert kapunk 186,6 Pa nyomáson 140 *C-on fonó olaj formájában. A 3. köztitermék fajlagos forgatóképessége dm20t 1,1166; n^D = 1„4796.

Hasoiló módon állítható elő a (cisz+transz)-4-hidroxi-3 -metil-piperidin-1 -karbonsav-metilészter (4. köztitermék).

3. példa

Keverés közben 90 tömegrész l[(4-metil-fenil> szulfaiil]-4-piperidinol, 373 tömegrész N^rdietiletil-amin és 1300 tömegrész diklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 423 tömegrész metán-szulfonil-klorid 130 tömegrész diklőr-metánnal készült oldatát (exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 35 *C-ra nő). Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Amaradékotdiizopropil-éterben szuszpendáljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk így 116 tömegrész (100%) mennyiségben a 168,5-1753 *C olvadáspontú l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-4-piperidinil-metánszulfonátot (5. köztitermék) kapjuk, amely egy észter.

4. példa

10 *C-on 5600 tömegrész, jeges fürdővel hűtött etanolon 2350 tömegrész sósavgázt buborékoltatunk át, majd az etanolhoz 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1500 tömegrész l-(fenil-metil)-piperidin-4-acetonitrilt. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük majd bepároljuk. A maradékot2400 tömegrész acetonitrilben keveijük, majd a terméket kiszűrjük, 560 tömegrész acetonitrilben keveijük, majd a terméket kiszűrjük, 560 tömegrész acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2000 tömegrész (85,7%) mennyiségben 0-etil-l-(fenil-metil)-piperidin-4-etánimidát hidrokloridot (6. köztitennék) kapunk

Hasonló módon állítható elő az 0-metil-l-(l-fenilmetil)-piperidin-4-etánimidát-dihidroklorid (7. köztitermék).

5. példa

180 tömegrész 2-klór-3-nitro-piridin, 122 tömegrész 2-tiofén-metán-amin, 191 tömegrész nátriumkarbonát, 1 tömegrész kálium-jodid és 810 tömegrész NJí-dimetil-acetamid keverékét 100 ‘C-on 13 órán át keverjük, majd mintegy 4000 tömerész vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd a kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 40 *C-on szárítjuk, így 2513 tö13

megrósz mennyiségben a 100 *C olvadáspontú 3-nitro-N-(2-tienil-metil)-2-piridin-amint (8. köztitermék) kapjuk

Hasadó módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók elő a következő vegyűletek is:

N-(2-nitro-fenil)-3-piridin-metán-ainin (9. köztitermék),

N-(4-fluor-fenil-metil)-3-nitro-2-piridin-amín, o.p. 76 *C (10. köztitermék),

N-(3-nitro-2-piridinil)-2-piridin-metán-amin, o.p.

113,6 'C (11. kűztitennék),

2-nitro-N-(2-tienü-metü)-fenil-amin (12. köztitermék),

4-metil-N-(2-nitriofenil)-fenil-metán-aimn, o.p. 65 *C (13. köztitermék),

N-[(4-metil-fenil)-metil]-3-nitro-2-piridin-amin,

o.p. 80,0-873 *C (14. köztítermék), N3-[(4-fluor-fenil)-metil]-23-piridin-diamin (15. köztítermék),

N-[(4-fluor-enil)-metíl]-3-nitro-4-piridin-amin, o.p. 136,8 *C (16. köztitermék),

N-[(4-fluor-fenil)-metíl]-4-nitro-3-piridin-amin-loxid (17, köztítermék),

4-fluor-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (18, köztítermék),

4-fluor-N-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (19. köztítermék),

4-fluOT-N-(4-Metil-2-nitro-enil>fenil-metán-amin (20. köztítermék), o.p. 99,9 *C, 4-fluor-N-(3-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metánamin (21. köztitermék),

4-fluor-N-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-fenil-metánamin (22. köztitermék),

4-fluor-N-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-fenil-metán -amin (23. köztitermék),

4-flua-N-(4-klór-5-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-me tán-amin (24. köztítermék), 4-flua-N-(5-klór-4-metoxi-2-nitro-fenil)-fenil-me tán-amin (25. köztítermék),

N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-furán-metán-amin (26. köztítermék),

N^(5-metoxi-2-nitro-feniI)-2-furán-metán-amin (27. köztitermék),

N-(4-metoxi-2-nitn)-fenil)-2-piridin-metán-amin (29. köztítermék),

N-[(4-fluor-fenil)-metil]-6-metoxi-3-nitro-2-piridin-amin (30. közti termék),

N-[(2-furanil)-metíl]-6-metoxi-3-nitro-2-piridinamin (31. köztítermék) és

N-(3-nitro-6-metoxi-2-piridinil)-2-piridin-metánamin (32. köztitermék).

ér-6. példa

Keverés közben 40 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)metíl]-4-nitro-3-piridin-amin-l-oxid és 1050 tömegrész triklór-metán lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadunk 47 tömegrész foszfor-pentakloridot 0 *C és -10 *C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafc lyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd ugyancsak keverés közben lehűtjük. A kicsapódom terméket kiszűrjük, majd vízben keveijük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos kémhatású vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8