200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B 65 66 22mélda , A 82. példában ismertetett módon állíthatók elő a (LXXIX) képletű vegyületek: A termék száma Ar RU A1=A2-A3=A4 só o.p. CQ 620 4-HO-C6H4-4-F-C6H4--CH=CH-C(OH)=CH-2HBr.H20 2223 622 -CH=C(OH-C(OH=CH-2HBr 231,8 623-CH=Ca-C(OH)=CH-241,7 624-CH=C(OH>CCl=CH-2HBr 2553 6271) 3-HO-C6H4--CH=CH-C(OH)=CH— 223,1 628-CH=C(OH>CH=CH-2503 633 4-HO-C6H4 4-F-C6H4--N=CH-CH=CH — 191,1 634 2-piridinil-167,1 639 2-HO-C6H4 4-F-C6H4--CH=CH-C(OH)=CH — 157,4 640-CH=C(OH>CH=CH-2013 1) E-2-butén-dikarboxilát 93. példa 4 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil>metil]-lH-benzimidazol-2-il]-syuIfonil]-l-piperidin-karbonsav-ben zilészter és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz fogyott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószericént triklőr-metán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, a termetet kiszűrjük és szárítjuk. így 1 tömegrész (33,5%) mennyiségben a 133,5 *C olvadáspontú l-Q4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-szulfonil)-lH-benzimidazolt (77. tennék) kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hasznos hisztamin-antagonista hatását a következő vizsgálati eredményit demonstrálják. Patkányok megvédése a 48/80. sz. vegyület által kiváltott letális hatástól Az Int Arch. Allergy, 12.336 (1958) szakirodalmi helyen a 48/80 vegyületet (mely 4-metoxi-N-metilfenil-etil-amin és formaldehid kondenzálásakor kapott oligotneiek elegye) igen hatásos hisztamin-kiváltó ágensként írják le. Ahatására kiváltott letális keringési kollapszustól való megvédés egy kísérleti vegyiilet hisztamin-antagonista hatásának kvantitatív kiértékelésié igen előnyös módszernek látszik. Kísérleti állatként 'Wistar-törzsbeli, 240-260 g tömegű hím patkányokat használunk. Egy éjszakán át tartó éheztetést követően a patkányokat légkondicionált laboratóriumokban (hőmérséklet» ± 1 *C, relatív páratartalmom = 65± 5%) helyezzük el. A patkányokat szubkután vagy orálisan kezeljük a kísérleti vegyülettel vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelés után 1 órával intravénásán injektáljuk 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 testtömeg) dózisban a vízben frissen oldott 48/80 sz. vegyületet Az állatoknak mindössze 2,8%-a élt túl 4 órát olyan kontrollkísérletekben, amelyeknél 250, oldószerrel kezelt állatnak a 48/80 sz. vegyületből az említett standard dózist injektálni. így a több mint 4 órás tú- 25 lélést tekintjük egy kísérleti vegyület beadásakor jelentkező védő hatás biztos kritériumának. Az (I) általános képletű vegyületek EDso-értékeit az 1. táblázat első oszlopában soroljuk fel. Ezek az so-értékek olyan, kmg/testsúlykg egységekben kife- 30 jezett értékek, amelyeknél a kísérleti vegyületek a kísérleti állatok 50%-át megóvják a 48/80 sz. vegyület által kiváltott! lethális hatástól. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik ugyanakkor hatá- 35 sós szerotonin-antagonisták. E vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatását a következő vizsgálati eredményekkel kívánjuk bemutatni. Gvomorsérflléses tesztben a szerotonin hatásával szemben kifejtett antagonists aktivitás 40 A. A48/80 SL.yggyüleiáltal indukált sérülések (léziókl A 48/80 sz. vegyület az endogén tárolóhelyekből felszabadítható vazoaktív aminok, például a hisztamin és a szerotonin vonatkozásában hatásos leadást 45 elősegítő anyag. A48/80 sz. vegyülettel injektált patkányok esetében a véráram egyenletes változása jelentkezik különböző vérárampályákon, így a fülek és a végtagok cianózisa a vegyület injektálását követő 5 percen belül nyilvánvalóvá válik és a patkánytár 50 sokktól elpusztulnak 30 percen belül. Ahalál által követett sokk elkerülhető, ha a patkányokat előzetesen egy klasszikus H1 antagonistával kezeljük. A gyomorsavkiválasztásra kifejtett serkentő hatás azonban non nyomódik el, így a 48/80 sz. vegyület- 55 tel kezelt és a sokktól egy H1 antagonistával megvédett patkányok esetében a gyomormirigyek intenzív működésének minden jele megfigyelhető: teljes boncolásnál olyan felpuffadt gyomor található, amely abnormális tartalmú és durva élénkvörös csíkok találha- 60 tők mindenütt a hámszöveten, az elpusztult mirigyek területének megfelelően. Számos ismert szerotoninantagonista, például a Methysergide, Cyproheptadine, Cinnanserin, Mianserin, Pipamperone, Spiperone, Pizotifen vagy a Metergoline tökéletesen meggá- 65 tolja a füleg és a végtagok cianózisát, továbbá a gyo-34
