200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B Hasonló módon állíthatók elő a (LXX) általános képletű termékek is. Hasonló módon állítható elő azN-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]'2-pirazin-amin etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 157,4 *C olvadáspontú sója (373. tárnék) is. 45 46 1,7 tömegrész 2-klór-pirimidin, 5,5 tömegrész 4[[1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidin-etánamin, 2,12 súlyrész nátrium,karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tömegrész N.N-dimetil-fohaamid elegyét 60-70 *C-on 1 10 éjszakán át kévéjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 tér- 15 fogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,6 tömegrész (40%) mennyiségben a 125,1 ‘C olvadáspontú N-2- 20 [4-ppl-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amint (374 termék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is; 25 N-[2-[4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-lpiperidinil] -etil-2-pirimidin-amin (E)-2-butén-dikarbonsäwal 1:1 mólarányban alkotott, 211,4 *C olvadáspontú sója (375.), N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4, 30 5-b]pmdin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amin (E)-2-butén-dikarbonsawaí 2:3 mólarányban alkotott, 162,4 *C olvadáspontú sója (376.), 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-metil-]N-( 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol-5-il)-1 -pi 35 peridin-etánamin, o.p. 131,1 *C (377.), 6-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3-piridazin -amin o.p. 1753 *C (378.), N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimida- 40 zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-nitro-3-piridinamin-l-oxid, o.p. 135,1 *C (379.), 4-[(l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-metil]-lM-metU-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-[l,4’bipiperidin], o.p. 144,0 * (380.) és 45 4-klór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2-il]-metU]-l-piperidinil]-etil]-l-ftálazinamin, o.p. 169,7 *C (381.). 56 példa 50 Keverés közben 18,3 tömegrész4[[l-[)4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidin -etánamin, 73 tömegrész NJí-dietil-etánamin és 225 tömegrész tetrahidrofurán 0-10 *C-ra lehűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 8,15 tömegrész 55 2,6-diklór-4-metil-pirirnidin kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott elegyet szűrjük és be- 60 pároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metil-benzol, etanol és ammóniával telített metanol 85:14:1 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A mara- 65 döcot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,2 tömegrész (6,5%) mennyiségben a 4-klór-N-[2-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-l-piperidinil]-etüj -6-metil-2-pirimidin-amin etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 165,8 *C olvadáspontú sóját (382. tetmék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületdc 2-klór-N- [2-[4- [[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil] -1 H-ben zimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-6-metil-4- pirimidin-amin, o.p. 142,9 *C (383.) és 6-klór-N-[2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil] -1 H-ben zimidazol-2-il]-metíl]-l-pipcridinil]-etil]-4-pirirnidin -amin etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 174,4 ‘C olvadáspontú sója (384.). 57. példa 4 tömegrész 5-(2-bróm-etoxi)-l-metil-lH-tetrazol, 5,5 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-tnetil]-lH- benzimidazol-2il]-metil]-l-piperidin-etánamin, 23 tömegrész nátrium-karbonát és 45 tömegrész N Jí-dimetil-formamid elegyét 70 *C-on 1 éjszakán átkeverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13 tömegrész (13%) mennyiségben a 3-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-U]metil]-l-piperidiml]-etil]-2-oxazolidinon etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 147,9 *C olvadáspontú sóját (385. termék) kapjuk. SLpélda Keverés közben 22 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-(2-hidroxi-etil)-piperidin-dihidroklorid és 450 tömegrész triklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 12 tömegrész tionil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepótoljuk. A maradékot metil-benzollal kezeljük. A kapott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13 tömegrész (56,6%) mennyiségben 2-[[l-(2-klór-etil)-4-piperidin]-metil]-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-dihidrokloridot adunk. Ebből a vegyületből 53 tömegrészt kis adagokban hozzáadunk 2,0 tömegrész tiazo lo[5,4-b]piridin-2-tíol, 2 tömegrész 50%-os nátriumhidrid-díszperzió és 45 tömegrész N,N-dimetil-formamid kevert elegyéhez. 58. példa Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését egy hétvégén át folytatjuk,. Areakciőelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet 4-metil-2- pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk. 55. példa 24
