200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200338 B

4

3

CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, - CH=CH<:H=N-. és a

G1, G2, G3, G4, G5 vagy G6 csoportokban vagy a (e-2) vagy (e-3) általános képletű csoportok benzolgyűrűjében egy hidrogénatom helyettesítve lebet 1- 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal, ha a hidrogénatom szénatomhoz kapcsolódik, vagy pedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ha a hidrogénig R , R, R , R». R22 vagy R23

nincs, ha az (e-1), (e-4), (e-5), (e-6) vagy (e-7) általános képletű csoport CjHTiCsorörton vagy I-n át kapcsolódik az Rn, R , R , R18, Riy, R , R21, R22 vagy R23 helyettesítőt hordozó atomhoz,

azzal a megkötéssel, hogy

(i) ha L1 jelentése hidrogénatom és T jelentése -ZC(=X>Y- általános csoport, és ez utóbbiban Y jelentése kémiai kötéstől eltérő és Z jelentése oxigénatom és X jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor r értéke 0-tól eltéőr. vagy

(ii) ha L1 jelentése nitrogénatomján -Crfkr molekularészhez kapcsolódó Hét csoport, és r értéke 0, akkor T jelentése kémiai kötés vagy-C(=X)-Y- általános képletű csoport,

(iii) ha T jelentése Y vagy -Z-C(=X)-Y- általános • képletű csoport és Y jelentése kémiai kötéstől eltérő, akkor s értékel 0-tól eltérő -valamint gyógyászatilag elfogadható savaddieiós sóik és lehetséges geometriai izomer formáik hatásos hisztamin- és szerotonin-antagonisták.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, „halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például metü-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2- metil-propil- vagy butilcsoportot, „2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy 2-pentinilcsoportot és „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport alatt a ciklopropil-, ciklobutíl-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értjük.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle-1 tek, amelyek képletében r értéke 0 és L1 jelentése hid- ’ rogénatom vagy Hét vagy cianáto-csoport

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R értéke 0 és L1 jelentése az előbb említett előnyös vegyületeknél megadott, míg R1 jelentése a korábban megadott módon helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport

Nyilvánvaló, hogy az L1 helyén Hét csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületben a Hét csoport telítetlen vagy részben vagy teljesen telített lehet Az (I) általános képletű vegyületek általában valamely (II) általános képletű piperidin-származéknák valamely (ül) általános képletű diaminnal történő reagáltatása útján, az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban X1 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, W jelentése (miként a későbbiekből is reakcióképes kilépőcso- XHt, így egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonilcsoport, például metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport, csjev&nthet továbbá 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilúo- vagy R‘ je-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

leütésénél megadott gyűrűs csoportoknak megfelelő oxi- vagy tiocsopartokat is. Az A reakcióvázlatban a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott.

A (II) általános képletű piperidin-származékok in situ előállíthatók például úgy, hogy egy, a 4-helyzet- * ben -B-C(=X1)-OH általános képletű csoporttal helyettesített piperidin-származékot alakfiunk át a megfelelő (II) általános képletű piperidin-származékká például tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsawal vagy foszforoxi-kloriddal végzett kezelés útján.

A (II) és (ül) általános képletű vegyületek reagáltatását alkalmas oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban vagy hexánban; egy éterben, például dietil-éteiben vagy tetrahidrofuránban; egy ketonban, például propanonban; egy alkoholban, például metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy 1- butanolban; egy halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánban vagy diklór-metánban; egy savban, például ecetsavban vagy propionsavban; NN-dimetil-formamidban vagy N,N-dimelil-acetamidban, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyében hajthatjuk végre. Az oldószer jellegétől és W jelentésétől függően célszerű lehet egy alkalmas bázis és/vagy jodidsó, el&iyösen egy alldlifém-jodid adagolása a reakcióelegyhez. Megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességek

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (V) általános képletű köztiterméleet valamely (IV) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk a B reakcióvázlatletű vegyületekben E és E jelentése úgy van megválasztva, hogy a reagál tatás során egy -B- csoport képződjék. A (IV) és az (V) általános képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.

i - hordozó (TV) flUMnoc képlettf vegyület, azaz egy (IV-a) űtaUnof képied vegyület és egy, E2 |^jy^n .

W általános képletű csoportot hordozó (V) általános képletű vegyület, azaz egy (V-a) általános képletű vegyület reagáltatása útján, a C reakcióvázlatban bemutatott móddh. A (IV-a) általános képletben M jelentése hidrogén- vagy alkálifém-atom és az (V-a) általános képletben W jelentése a korában megadott.

A B helyén -CH2-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatók egy, E1 helyé -CH2-W általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyület azaz egy (TV-c) általános képletű vegyület és egy, E2 helyén -M általános képletű csoportot hordozó (V) általános képletű vegyület, azaz egy (V-c) általános képletű vegyület reagál tatása útján, vagy pedig alternatív módon egy, E~helyén -M általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyület. azaz egy (IV-d) általános kéletű vegyület és egy, E2 helyén -CH2-W általános képletű csoportot hordozó (V) általános képletű vegyület, azaz egy (VD) általános képletű vegyület reagáltatása útján. Areagáltatásokat az E reakcióvázlatban ábrázoljuk, (ezen eljárás nem tartozik az oltalmi körhöz).

A (TV) és az (V) általános képletű vegyületek reagál tatását célszerűen hajthatjuk végre egy alkalmas

3