200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B reakcióelegyhez, majd a keverés közben végzett forralást 3 dián át folytatjuk. Ezután újabb 3,2 tömegrész 2-etenil-piridint adagolunk, majd a keverés közből végzett forralást 19,5 órán át folyatatjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sókat kiszűrjük és a szűkletet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban etándikaibonsawal sóvá alakatjuk, majd a sót kiszűrjük. Ezután a sót etanol és 2-propanonban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük. Ezután a sót etanol és 2-propanon elegyéből kristályosítjuk, így 25 tzömegrész (17%) mennyiségben a 3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(2-piridinil)-etil]-4-piperidi nil]-metil]-3H-imidazo[45-b]-piridin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 143,1 *C olvadáspontú sóját (101. tennék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a kővetkező termékek: 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]- l-piperidinil]-2-butanon etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 163,4 *C olvadáspontú sója (102.), és l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(2-piridinil)-etil] -4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikar- . bonsavval 1:3 mólarányban alkotott sójának 138,3 ‘C olvadáspontú monohidrátja (103. termék). 38. példa Keverés közben 8,5 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]-tio]-lH-benzimidazol és 120 tömegrés metanol elegyén 1,8 tömegrész gázalakú oxiránt buborékoltatunk át, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban etán-dikarbonsaval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 55 tömegrész (48%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil] -1 H-benzimidazol-2-il]-tio]-piperidin-1 - ' etanol etán-dikaibonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 165.2 *C olvadáspontú sóját (104. termék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is: 4-[[ 1 -[4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il] -oxi] -piperidin-1 -etanol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 156,1 *C olvadáspontú sója (105.), 4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-piperidin-l-etanol, o.p. 112,2 *C (106.), 4-[(l-fenil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-piperidin-l-etanol, o.p. 1122 *C (106.), 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-ÍH-benzimidazol-2- il]-metil]-piperidin-l-etanol, po.p. 1355 *C (107.), 4-[[l-(4-tiazoiil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-me til]-piperidin- 1-etanol etén-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 123,5-137,8 *C olvadáspontú sója (109.), 4-[[l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lH-benzimidazol- 2-il]-metil]-piperidin-1-etanol etán-dikarbonsawal 1 •? mólarányban alkotott, 1485 *C olvadáspontú sója (Hű.). 4-[[3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo[45-b]piridin -2-il]-metil] -piperidin-1 -etanol (E)-2-butén-dikar-27 bonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 151,0 *C olvadáspontú sója (111.), 4- [[ 1 -(fenil-metil)- lH-benzimidazol-2-il] -piperidin-1-etanol, o.p. 136,9 *C (112.), 4-[[l-[(4-metü-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-meffl]-piperidin-l-etanol etán-dikabonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 167,7 *C olvadáspontú sója (113.), 4-[[3-[(4-fluor-feniI)-metil]-3H-imidazo[45-b]pi ridin-2-il]-metil]-a-[(l-naftalenil-oxi)-metil]-piperidin-l-etanol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 144,7 *C olvadáspontú sója (114.), 4-[[3-[(4-fluor-feniÓ-metil]-3H-imidazo[45-b]pi ridin-2-il]-metil] -piperidin-1 -etanol, o.p. 116,8 *C (115.) és 4-[[ 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-metil]-a-[(2-naftalenil-oxi)-metU]-piperidin-l-eta nol etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 152,9 *C olvadáspontú sója (116.). 39. példa Keverés közben 1$ tömegrész 3-[(4-fluor-fenil>metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-im(iiazo[45-b]piri din-dihidroklorid, 85 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-medl-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd hozzáadunk 7,8 tömegrész tiofén-2-etand-metánszulfonátot (észter) és az így kapott reakcióelegyet az előzőekben ismertetett forraíási körülmények között további 4 órán át fonaljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sókat kiszűrjük, 4-metil-2-pentanonnal mossuk és a szűrletet vizes mosásnak vetjük alá. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2-propanon elegyében hidrokloridsóví alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd vákuumban 60 *C-on szárítjuk. így 8,0 tömegrész ((76%) mennyiségben a 210,8 'C olvadáspontú 3-[(4--fluorá-fenil)-metil]-2- [[l-[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-3H-imida zo[4,5-b]piridin-dihidroklorid-monohidrátot (117. tennék kapjuk. A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból a l-[4-fluor-fenil]-metil]-2-[[l-[2-(2-tienil-etil] -4 -piperidinil] -metil] -1 H-benzimidazol etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának 142,0 *C olvadáspontú hemihidrátját (118. tennék) kínjuk. 40. példa Keverés közben 65 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, 42 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 52 tömegrész 1 -(3-klór-propoxi)-4-fluor-benzol adunk hozzá és a forralást az előzőekben ismertetett forraíási körülmények között 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált sókat kiszűrjük. A szűrletet vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanoIban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, 2-propanonnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 80 *C-on szárít-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
