200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B készült oldatát 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97,5: 2,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük 14 tömegrész dieti.1- éterból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, fgy 7,8 töraegrész (58,5%) mennyiségben a 1593 *C olvadáspontú l-benzoil-4-[(l-metil-lH- benzimidazol-2-il)-metil]-piperidint (32. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható előa98,2 *C olvadáspontú 4-t(l-metil-lH-benzimidazol-2-iI)-metil]-piperidin-1 -karbonsav-etilészter (33. termék). 25. példa Keverés közben 55 tömegrész 1 - (C1 -(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol és 450 tömegrész N,N-dimetil-fonnamid elegyéhez hozzáadunk 10,6 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 26 tömegrész l-(klór-metil)-4-fluor-benzolt, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk, majd vizet adagolunk és a vizes elegyet 4- metil-2-pentanonnal extraháljuk. A extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 67,6 tömegrész (90%) mennyiségben a 127,5 *C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2- [[ 1 -(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil] -1 H-benzimida zolt [34. termék] kapjuk. A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva akövetkező termékek állíthatók elő: 2- [[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-l-(4-tiazo lil-metil)-lH-benzimidazol, o.p. 98,7-105,8 *C (35.) 26. példa Atmoszférikus nyomáson és 50 'C-on 41 tömegrész 3-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin és 480 tömegrész metanol elegyét 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 30 tömegrész (89%) mennyiségben 3-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridint (37. törnék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek: 3- (4-piperidinil-metil)- lH-benzimidazol, o.p. 195-196,5 *C (38.), l-(feniI-metil)-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol-monohidrát, o.p. 723 *C (40.), l-[(4-metil-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)lH-benzimidazol etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 195,1 *C (42.), 21 1- [(4-metoxi-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)lH-benzimidazol etándikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 172,1 *C (43.), 2- (4-piperidinil-metil)-3-(2-piridinU-metil)-3H- imidazo[43-b]-piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 191,1-194,0 ‘C (44.), 3- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3Ii -imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sója, o.p. 200,0-2013 °C (45.), l-fenil-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, o.p. 142,6 *C (46,), l-[(4-fluor-fenU)-metil]-2-(4-pipridinil-metiI)-lH- benzimidazol (E>2-butén-dikarbonsawaI 2:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 204,7 *C (47,), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH -imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:5 mólaiányban alkotott sója, o.p. 214,4 *C (48.), l-[(4-fluar-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH -imidazo[43-b]piridin etán-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 173,5 *C (49.), 3-[(4-fluor-fenil)-metil]2-(4-piperidinil-metiI)-3H -imidazo[4,5-c]piridin (E)-2-butén-dikarbon savval 2:5 mólaiányban alkotott sója, o.p. 168,8 *C (50.), l-[(4-fhior-fenil)-metil]-5-metoxi-2-(4-piperidiml -metil)- lH-benzimidazol-dihidroklorid-monohidrát, o.p. 214,1 *C (51.), . 27. példa Keverés közben 4,95 tömegrész 4-[[l-[(4-fluorfenil>metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperidin,225 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 5 tömegrész fenol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott odlathoz nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A lúgos elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd a eluálószert elpárologtatjuk. így 3,4 tömegrész (99%) mennyiségben l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]-lH-benzimidazolt (55. tennék) kapunk. 28. példa Keverés közben 3,3 tömegrész l-benzoil-4-[(lmetil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]-piperidin, 1,7 tömegrész ví^és 40 rész 2-propanon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 260 tömegrész diklór-metánnal rázzuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet 20 tömegrész vízzel alaposan átmossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,4 tömegrész (83%) mennyiségben az l-metil-2-(4- piperidinil-metil)- lH-benzimidazol etán-dikarbonsawal 1:2 mólaiányban alkotott, 219,7 *C olvadáspontú sóját (56. tennék) kapjuk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
