200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B teltben a fentiekben említett legnagyobb mennyiségnél nagyobb mennyiségeket kell beadni. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok jó orális hozzáférhetőség mellett kifejezetten jó kardiovaszkuláris, különösen kardioton és magas vérnyomást csökkentő hatásúak, így kiválóan alkalmasak a szív és a vérkeringés megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére. így például ezek a vegyületek kiváló inotrópia-növelő hatékonyságúak egy sor farmakológiai standard tesztben, így például narkotizált tengerimalacokon intraduodenális beadással in vivo végzett kísérletben, valamint spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányok esetében vérnyomás csökkentő hatást fejtenek ki. Néhány találmány szerinti vegyület ugyanakkor erőteljes görcsoldó hatást fejt ld, így felhasználható görcsoldásra alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként Ez különösen olyan esetben jelentkezik, amikor az (I) általános képletben Rí jelentése cianocsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. 1. Narkotizált tengerimalacoknál intraduodenális. beadásnál jelentkező pozitív inotróp hatás hemodinamikus jellemzése a) Kísérleti módszer Az állatoikat 1,5 g/kg dózisban vett metánnal érzéstelenítjük. Térfogatkontrollált lélegeztetéshez a légcsőbe kanült vezetünk. Ezt követően műtéti úton b) Mérési értékek 7 az artéria carotis-okat szabaddá tesszük, majd a jobb oldali artéria carotis-on át 3F típusú katétert vezetünk be, amely állandó nyomásregisztrálás mellett azután az aorta ascendens-en keresztül a bal oldali szívkam- 5 rába be lesz vezetve. Az aortabillentyűn át történt sikeres álhaladást itt a jellegzetes bal oldali ventrikuláris nyomásgörbe útján ismerjük fel. A bal oldali artéria carotis-on keresztül az aorta-ívbe egy termisztoros érzékelőt (3F, F. Edwards) juttatunk be hőkezelé- 10 si célokból. A termisztoros érzékelő egyidejűleg el van látva egy nyílással az artériás vérnyomás rögzítése céljából. A jobb oldali pitvart megelőzően a jobb oldali Vena jugularis-on át katétert juttatunk be az ún. hideg injektátum (0,2 ml 15 *C hőmérsékletű 0,9%- 15 os náirium-klorid-oldat) alkalmazása céljából. Az EKG regisztrálása az 1. levezetésben történik. A felső hasi részen végrehajtott, 1 cm hosszú középvonali vágás útján a nyombelet szabaddá tesszük, majd a kísérleti vegyületeket tű segítségével a nyombélbe in- 20 jektáljuk. Mindegyik kísérleti vegyületet tilózban (injekciós térfogat: 1 ml/kg) szuszpendálunk, a beadást hemodinamikus stabilizáció és béta-blokád (metoprolol 2 mg/kg mennyiségben intramuszkulárisan adagolva) alatt végezzük. A vérkeringés mindegyik 25 paraméterét folyamatosan rögzítjük direktíró berendezéssel Az összehúzódási képességet (dp/dt) a térfogat-nyocnás-görbe alapján számítjuk ki, illetve az EKG-ból a szívfrekvertciát megállapítjuk. 8 Az előállítási Dózis A kiindulási értékekhez képest a maximális példasorszáma (mg/kg) százalékos változás összehúzódási szisztolés szívfrekképesség (dp/dt) vérnyomás vencia 2. 0,2 +70%-20% +13% 3. 3,1 +40%-20% +10% 6. 12,5 +67%-21% +7% 12. 10 +70%-25% +25% 1 .referenciavegyület 50 +22%-44% +22% 2jeferen£javegyület 50 +58%-40% +48% 1. referencia vegyület: 6-(4-morfolino-3-nitro-fenil)h4^-dihidro-5-metU-3(2H)-piriddazinon 2. referenciavegyület: 6-/4-(4-etoxi-karbonilpiperazin-1 -il)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (22.07.517. számú NSZK-beli közrebocsátási irat). 2. Magas vérnyomást csökkentő hatás mérése spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon Armah, 13. által az Arzneimittelforsch. 2L1882- 1884 (1977), illetve Gerold, M. és Ikchirky, H. által az Arzneimittelforsch. IS, 1285 (1968) szakirodalmi helyeken ismertetett irodalmi módszert alkalmazzuk. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, majd a beadás után 3 (kával mérjük a vérnyomás csökkenését. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. 50 Előállítási Dózis VémyomáscsÖkkenés példa sorszáma (mg/kg) 3 <ka után 2. 5 82% 1. referenciavegyület 5 17% 2. refeienciavegyület 5 29% 5
