200335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200335 B használhatunk, ilyenek a napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben szokásos anyagokkal, példul oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy további segédanyagokkal együtt feloldhatjuk, szuszpendálhatjuk vagy emulgeálhatjuk. Oldószerként az űj hatóanyagok és megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára szóbajöhetnek például a víz, fiziológiás konyhasóoldatok, vagy alkoholok, például etanol, propanol, vagy glicerin, de használhatók cukor-oldatok, például glükóz- vagy tnannit-oldatok vagy a különböző oldószerek elegye is. Az alábbi példákban a találmány további eljárásrészleteit világítjuk meg. A megadott olvadási és bomláspontok nincsenek korrigálva vagy standardizálva. la. példa 3-Klór-4-metoxi-2-pikolin-N-oxid 0,51 g nátriumból és 20 ml metanolból nátriummetilát-oldatot állítunk elő, melyhez -10 'C-on 3,5 g 3,4-diklór-2-pikolin-N-oxidot adagolunk 20 ml vízmentes metanolban. Lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és utána 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert lepároljuk. Színtelen kristályokat kapunk diizopropil-éterből történő átkristályosítással, op.: 94-97 *C. Termelés: 84%. lb. példa 3-Klór-2-hidroxi-metil-4-metoxi-piridin 53 g 3-klór-4-metoxi-2-pikolin-N-oxidot 8 ml jégecetben oldunk, és keverés közben 90 ‘C-on 14 ml ecetsavanhidriddel elkeverjük. 2 óra hosszat melegítjük 110-115 *C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni 80 *C-ra, és 25 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Ezt követően csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel és 8 g nátriumhidroxiddal kis részletekben elegyítjük, és'ezt az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után diklór-metánnal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. 103-105 *C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Tfermelés: 45%. le. példa 3-K3ór-2-klór-metil-4-metoxi-piridin-hidroklorid 2fi g 3-Klór-2-hidroxi-metil-4-metoxi-piridin és 30 ml diklór-metán elegyéhez -10-15 *C-on 33 ml tionil-klorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. 145-146 ‘C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. JULcélda 2-(3-Klór-4-metoxi-2-pikolil-tio)-5-metoxi-lH-benzimidazol 0,45 g 5-Metoxi-2-merkapto-benzimidazol 12 ml etanollal készített oldatához 6,2 ml 2 n vizes nátriumhidroxidot adunk, és -10 "C-on keverés közben részletekben hozzáadunk 035 g 3-klór-2-klór-metil-4- metoxi-piridin-hidrokloridot Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegendi, egy óra hosszat keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dik-5 lőr-metánban felvesszük. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása után, amely magnéziumszulfát felett történik, az oldósert eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal kieselgelen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból kapott nyers terméket dietil-éteiből átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat karunk, melyek 161-163 ‘C-on olvadnak. Termelés: 60%. 2. példa 2-(3-Klór4-metoxi-2-pikolil-szulfinil)-5-metoxi lH-benzimidazol Az ld) példából kapott 0,42 g, cím szerinti vegyületet 15 ml diklór-metánban oldjuk és 20 ml vizes kálium-dihidrogén-foszfát és dinátrium-hidrogén-foszfát elegyéből álló vizes 73 pH-jű puffer-oldattal elegyítjük. Ezután szobahőmérsékleten 0,25 g metaklórperbenzoesavat adunk hozzá csípettként diklór-metánban oldva. A szerves fázis leválasztása és magnézium-szulfát feletti szárítása, valamint az oldószer ledesztillálása után a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Op.: 162-164 *C. Termelés: 73%. 3. példa 2-(3-Klór-4-metoxi-2-pikolil-tio)-5-trifluor-metillH-benzimidazol A cím szerinti vegyületet az ld) példa analógiájára 5-trifluor-metil-2-merkaptD-benzimidazolból és 3- klór-4-metoxi-2-klór-metü-piridin-hidrokloridból állítjuk elő. Az olajos maradékot vízzel elegyítve kristályosítjuk. Op.: 108 *C (bomlik). Tfermelés: 89%. 4. példa 2-()3-Klór-4-metoxi-2-pikolil-szulfinil)-5-trifluormetil-1 H-benzimidazol A cím szerinti vegyületet a 2. példa analógiájára a 3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő, op.: 162 *C (bomlik). Termelés: 85%. Az Lés 2. példával analóg módon állítjuk elő: 5. példa 2-(3-Klór-4-metoxi-2-pikolil-tio)-lH-benzimidazol Op.: 113 *C (bomlik). Tfermelés: 72%. 6. példa 2-(5-Bróm-4-metoxi-3-metil-2-pikolil-tio)-5-metoxi-lH-benzimidazol-dihidroklorid Op.: 197 *C (bomlik). 7. példa 2-(5-Bróm-4-metoxi-3-metil-2-pikolil-szulfmil)- 5-metoxi- lH-benzimidazd Op.: 175-176 *C. Tfermelés: 76%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek—ahol T jelentése -S-, vagy -SO-csoport, R1, R2, R3 és R4 lehet hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicso-6 R8 és R10 azonos vagy különböző lehet, és lehet hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R8 és R10 közül legalább az egyik halogénatomot jelent, R^jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
