200327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinhatású, piridilcsoporttal és tetralincsoporttal diszubsztituált acetilének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200327 B adjuk a tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumnak a reakció oldószerében készített szuszpenziójához (a reakció komponenseire viszonyított 5-10% mól mennyiségben), -10 és +10 *C közötti hőmérsékleten. Az elegyet rövid ideig, mintegy 15 percig kevertetjiik. Ehhez a frissen készített elegyhez adjuk a (6) képletű vegyidet előre elkészített oldatát, szobahőmérsékleten. Ezt az elegyet hosszabb ideig, 15-25 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciót ezután savval befagyasztjuk, a terméket, amely az (I) képletű vegyidet, ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk. Az (I) képletű vegyidetnek megfelelő savak könnyei előádíthatók a megfelelő észterekből. Alkálifém bázissal való lúgos elszappanosítással kapjuk meg a savat Például, egy (I) általános képletű észtert és mintegy háromszoros mennyiségű mól bázist, például kálium-hidroxidot poláris oldószerben, például alkoholbari, előnyösen inert gázatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldatot hosszú ideig, 15-25 óráig kevertetjük, hűtjük, savanyítjuk és a hidrolizátumot ismert módon kinyerjük. A következő példákon keresztül is bemutatjuk a találmányt 1. példa 2,5-Diklór-2,5-dimetil-hexán 48 g (033 mól) 23-dimetil-23-hexándiol 600 ml. tömény sósavban készített szuszpenzióján hiderogén-klorid gázt buborékoltatuhk át, amíg az oldat telítetté nem válik. A kapott kristályos terméket szűrjük, vízzel többször átmossuk és vákuumban szárítjuk. A célvegyületet fehér kristályos anyagként kapjuk. NMR (CDCb: 61,60 (12H, s), 1,94 (4H, s) ppm. 2. példa 1.1.4.4- Tetrametü-133,4-tetrahidro-naftalin 100 g (0,55 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt 300 ML benzolban oldunk, majd erőteljes kéverés közben jégfürdőn lehűtjük, és kis részletekbeh hozzáadunk 45 g (034 mól) vízmentes alumínium-kloridot Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertetjük három órán keresztül, majd egy órán át forraljuk, hűtjük és jég és sósav keverékére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, telített Na2CC>3 oldattal, majd telített NaCl oldattal mossuk, és MgSC>4-on szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot frakcionált desztülálásnak vetjük alá (78 *C, 0,8 mm), így kapjuk a célvegyületet színtelen folyadékként. NMR (CDCI3:8 1,3 (12H, s) 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m) ppm. 3. példa 1.1.4.4- Tetrametil-l,2,3,4-tetrahidro-6-acetil-naftalin 3,45 g (25,9 mmól) alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját argon atmoszférában hűtjük jég/só fürdővel és keverés közben csepegtetőtölcsér») keresztül fél óra alatt hozzáadjuk 4 g (21,2 mmól) (a 2. példa szerinti) 1,1,4,4-tetrahómetil-133,4-tetrahidro-naftalin és 1,94 g (24,7 mmól) acetil-klorid elegyét. Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, 5 az elegyet további 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten és a reakciót jéggel fagyasztjuk be. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, telített NaHCOa oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot golyós hűtőcsövön át desztilláljuk (90 *C, 0,45 mm). A kívánt vegyületet színtelen olajként nyerjük kL NMR (CDCI3: 5 1,32 (6H, s), 133 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,41 (lH,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,8Hz, 2,6Hz), 7,96 (1H, d, J=2,6Hz) ppm. 4. példa 1,1,4,4-1fctrametil-6-etinil-133,4-tetrahidro-naftalin 1,1572 g (11,4359 mmól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában -78 ’C-on cseppenként fecskendő segítségével hozzáadjuk 73 ml 1,6 mólos (11,52 mmól) n-butil-lítium hexános oldatát Ezt a keveréket -78 *C-on egy órán keresztül kevertetjük és azután cseppenként hozzáadjuk 2,635 g (11,4391 mmól) 1,1,4,4-tetrametil-133,4-tetrahidro-6-acetilnaftalin 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük - 78 *C-on, majd hozzáadunk 1,97 g (11,4175 mmól) dietil-klór-foszfátot Ekkor a hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 33 órán keresztül. Ezt az elegyet ekkor kanül segítségével lítium-diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk hozzá -78 "C-on. A lítium-diizopropil-amint és 14,5 ml 1,6 mólos (23,2 mmól) n-butil-lítiumot hexánnal keverünk össze. A kevertetést szobahőmérsékleten kezdjük és 20 órán keresztül folytatjuk. Areakciót ekkor 50 ml vízzel leállítjuk és az elegyet 25 ml 3n hidrogén-kicsid oldattal savanyítjuk. A reakcióterméket ötször 50 ml pentánnal történő extrahálással ny»jük ki. A szerves fázisokat egyesítjük és 3n sósavval, majd vízzel, telített nátrium-hidiogén-kaibonáttal és telített nátrium-ldorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ekkor az oldószert lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilfcium-dioxid, eluálószer 5% etil-acetáiot tartalmazó hexán), majd golyós hűtőcsövön át desztilláljuk (60 *C, 0,2 mm) és a kívánt vegyületet színtelen olajként ny»jük ki. NMR (CDCb: 8 135 (6H, s), 137 (6H, s), 1,66 (4H, s), 2,98 (1H, s), 734 (2H, s), 7,46 (1H, s) ppm. 5. példa l,l,4,4,6-Pentametil-133,4-tetrahidro-naftalin 40 g (0,4341 mól) toluol és 25 g (0,195 mól) 2333-tetrametil-tetrahidrofurán elegyét lehűtjük 0 *C-ra és kis adagokban keverés közben hozzáadunk 26,6 g (03 mól) vízmentes alumínium-kloridot Ahűtőfürdőt elvesszük és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül, majd 2 óráig forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a reakciót jég és 100 ml 3n sósav keverékénei: hozzá adásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 75 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 3n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátri6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
