200327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinhatású, piridilcsoporttal és tetralincsoporttal diszubsztituált acetilének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200327 B A találmány tárgya eljárás új, retinhatású vegyületek előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek egy etinil-piridil részből és egy tetrahidronaftalin-csoportból állnak. A piridingyűrűhöz karboxi- vagy alkoxikarbonil-csoport kapcsolódhat A 0.133.795 számú, 1985. január 9-én közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismertek a 4-[2- (4,4-dimetil-6-X)-2-metil-vinil]-benzoesav általános képlett! karbonsav-származékok — a képletben X jelentése tetrahidrokinolilil-, kromanil- vagy tiokromanilcsoport —, amelyek pótolják a porc degenerációját. A 176.034A számú, 1986. április 2-án közzétett európai szabadalmi bejelentésből pedig etinil-benzoesav-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalin-vegyületek ismertek. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! vegyületek, a képletben A jelentése piridil-csoport, B jelentése a piridingyűrűhöz 5-helyzetben kapcsolódó -COOH csoport vagy (1-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport Ezeket az (I) általános képletű vegyületeket különféle bőrbetegségek, például akné, Darier-féle betegség, psoriasis, icthióhis, ekcéma, atópiás dermatitis és epitál rákok kezelésére lehet felhasználni. A vegyületek felhasználhatók ezenkívül arthritis, betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek (például lupusz erythematosus) kezelésére, sebek hegesedésének elősegítésére és a nap bőrre gyakorolt káros hatásának megfordítására. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amely készítmény egy (I) általános képletű vegyületet és valamely gyógyászatiig elfogadható, előnyösen psoriasis-ellenes hatású töltőanyagot tartalmaz. A találmány szóin ti eljárást úgy végezzük, hogy: — egy (II) általános képletű vegyületet egy (ló) képletű vegyülettel, a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klőratom, A jelentése a fenti és B jelentése alkoxi-karbonil-csoport, Pd(PQ3)4, a képletben Q jelentése fenilcsoport vagy hasonló komplex, így tetrakisz-trifoszfanilfoszfén-palládium, jelenlétében reagáltatnak, majd kívánt esetben — a kapott észtert savvá alakítjuk. Az „észter kifejezésen az 1-4 szénatomos alkilésztereket értjük. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyös vegyületek azok, amelyekben az etinilcsoport és a B csoport a piridingyűrű 2-es, illetve 5-ös helyzetéhez (ami a nikotinsav-nomenklatúra szerint a 6- os és a 3-as helyzetnek felel meg, ez ugyanis a piridin nomenklatúra 2/5 jelölésével azonos) kapcsolódik, B jelentése -COOH csoport, vagy rövidszénláncú alkilésztere. A legelőnyösebb vegyületek a következők: etil-6-/2-(5,5,8,8-tetrarnetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)-etinil/-nikotinát, 6-/2-(5,5,8,8-tetrarnetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin- 2-il)-etiniV-nikotinsav. A találmány szerint előállított vegyületeket ada1 golhatjuk belsőleg vagy külsőleg, attól függően, hogy mi a kezelendő betegség, szükséges-e sajátos helyi kezelés, mennyi az adagolandó mennyiség, és egyéb hasonló megfontolásokat is figyelembe kell vejini. A bőrbetegségek esetén általában előnyben része- , sítjük a külsőleges kezelést, habár bizonyos esetekben, például súlyos cisz tás akné kezelésekor, szájon át történő adagolás is alkalmazható. Bármely szokásos külsőleg történő alkalmazásra való kiszerelési fonna, így oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, vagy balzsam és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen helyi alkalmazású készítmények elkészítési módja jól ismert a szakemberek előtt és például a Remington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (USA) ismerteti azt példákon keresztül. Helyi alkalmazásra ezeket a vegyületeket por vagy spray, elsősorban aeroszol formában is lehet alkalmazni. Az ilyen helyi alkalmazásra szánt készítményekhez más gyógyszerek is adagolhatók, olyan másodlagos célok elérésére, mint száraz bőr kezelése, fényvédő hatás vagy egyéb gyógyhatás, dermatózis kezelése, fertőzés megakadályozása, irritáció csökkentése, gyulladásgátlás és hasonlók. Belsőleg történő adagoláskor a szert kiszerelhetjük por, drazsé, tabletta és hasonlók formájában vagy szirupként vagy elix&ként szájon át való adagoláshoz. Intravénás vagy intraperitoneális adagoláshoz a vegyületet injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában készítjük el. Bizonyos esetekben hasznos lehet ezeket a vegyületeket kúp formájában vagy bőr alá vihető vagy intramuszkuláris injekcióval beadagolható késleltetve felszabaduló formában kiszerelni. A dermatózis vagy egyéb retinsavval kezelhető indikáció kezelése a találmány szerint előállított egy vagy több vegyület gyógyászatilag hatásos dózisának adagolásával történik. Gyógyászatiig alkalmazandó koncentráció az a koncentráció, amely az adott körülményeket javítja vagy romlásukat késlelteti Bizonyos esetekben a szer megelőzésre valamely állapot kialakulásának megakadályozására is alkalmazható. Az adott terápiás koncentráció esetről esetre változó, és függ a kezelendő állapot súlyosságától és a kezelendő személy érzékenységétől is. Ennek megfelelően az adott terápiás koncentrációt az adott időben és helyen kell megállapítani rutin vizsgálattal Általában azonban feltételezhetjük, hogy például akné vagy más hasonló bőrbetegség kezelésénél a helyi kezdésre szolgáló kiszerelési forma 0,01-0,5 mg/ml hatóanyagtartalom esetén gyógyászatilag hatásos eredményt ad. Belsőleg használva 0,01-1 mg/testsúly kg napi adagolásától a legtöbb esetben megfelelő gyógyító vagy megdőző hatás várható. Ez«1 vegyületek retinsavhoz hasonló hatását a retinsav hatás mérésének klasszikus módszerévd igazoltuk, ez a reűnsav omitin dekarboxilázra gyakorolt hatásán alapul. A retinsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti összefüggést először Verma és Boutwell ismertette a Cancer Research, 32,2196-2202 (1977) irodalmi helyen. Ebből a tanulmányból kiderül, hogy az omitin dekatboxiláz (ODC) aktivitás növeli a po liamin-bioszintézist Más helyen megállapították, hogy a poliamin-szintézis növekedése összefüggésbe hozható vagy együttjárhat a sejtburjánzással Ezért, ha gátolni tudjuk a ODC aktivitást a sejtburjánzást is 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
