200316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-fenil-csoportot tartalmazó retinsav származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200316 B 16,5Hz), 7,4 (2H, d, J-8Hz) 7,9 (2H, d, J-8Hz). Az előzd eljárást követjük, de az 1. példa szerint előállított 2-jód- és 3-jód-benzoésav-etilésztert alkalmazunk, és így a következő orto- és metavegyületeket állítjuk elő: 3- (4 ’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-1 -enil)-but-3 ’-én-1 ’ -iniI)-benzoésav-etilészter: Hozam 84% (2. számú vegyület) PMR (CDCb): 1,05 (2CH3.S),137 (3H,LJ-7Hz), . 130 (2am), 1,75 (CH3, s), 2,0 (2H, m), 433 (2H, q, J-7Hz), 5,65 (1H, d, J-16Hz), 6,66 (1H, d, J-16Hz, 732 (1H, t, J-8Hz),735 (1H, dt, J-8,1,6 Hz), 7,9 (1H, dt, J-9,1,6 Hz), 8,07 (1H, t, J -1,6 Hz) 2-(4,-(2,63-trimetil-cildohex-l-enil>but-3,-énrinil)-benzoésav-etilészten Hozam: 70% (3. számú vegyület) PMR (CDCb): 1,05 (2CH3, s), 1,42 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (lHjn), 1,60 (1H, m), 1,78 (CH3, s), 2,02 (2H, m), 4,4 (2H, q, J-7Hz), 5,76 (1H, d, J-16Hz), 6,73 (1H, ' d, J-16Hz), 732 (1H, td, J-7,13Hz), 7,44 (1H, dt, J- 7,13 Hz), 736 (1H, dd, J-7,13 Hz), 7,94 (1H, dd, J-7,13 Hz) Hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő: 4. példa 4- [4'-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3,-én-r -inilj-benzoésav (4. számú vegyület) 292 mg (0,9056 millimól) 3. példa cím szerinti vegyületét 1 ml etanolban oldjuk, és argon atmoszférában 180 mg (33 millimól) kálium-hidroxid és 2 ml etanol, valamint 03 ml víz oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, lehűtjük és 3 n sósav oldattal savanyítjuk meg. A kapott csapadékot éterben oldjuk, az éteres oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és bepárolva szilárd anyagot kapunk. Ezt metanol és víz elegyében átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga szilárd anyag formájában. Hozam 49%. PMR (CDCI3): 1,05 (2CH3, S), 1,47 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,78 (CH3, S), 2,05 (2H, m), 5,78 (1H, d, J- 16 Hz), 6,78 (1H, d, J-16 Hz), 738 (2H, d, J-8Hz), 8,02(2H,d,J-8Hz) Az előbbi eljárást követve állítjuk elő a 3-[3’(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-énr-inil]-ben zoésavat is. Hozam 10% (5. számú vegyület). 5. példa 4-/4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3,-én-r -iniV-benzamid (6. számú vegyület) 48,8 mg (0,1658 millimól) 4. példa szerinti savat és 13 ml 0,14 M (0,182 millimól) etanobs káliumhidroxidot szobahőmérsékleten keverünk 03 órán át, majd az oldószert vákuumán lehajtjuk. A maradékot 2 ml éterben oldjuk, 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, 0 *C hőmérsékletre hűtjük, és 143 mg (1,1 millimól) axalil-kloridot adunk hozzá. Miután a reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten kevertük 2 órán keresztül, az elegyet leszűrjük, a maradékot benzolban oldjuk, 0 *C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként 1 ml konc. ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 0 *C hőmérsékleten 2 (kán keresztül keverjük, 25 ml vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátri7 um-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szvitjük, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. Hozam: 72%. PMR (CDCb): 1,05 (2CH3, s), 1,46 (1H, m), 1,6 (1H, m), 1,76 (CH3, s), 2,05 (2H, m), 5,7 (1H, d, J- 16Hz), 637 (2H, széles s), 6,72 (1H, d, J-16Hz), 73 (2H, d, J-8Hz), 7,76 (2H, d, J-8Hz) Az előző eljárást követve a4. példa szerinti vegyületek a megfelelő amidokká alakíthatók át. Az előállított vegyületek hatásosságát a fentiekben ismertetett ODC aktivitás-gátlás mérésével határoztuk meg. A vizsgálatnál a 80%-os gátlás eléréshez szükséges dózisokat határoztuk meg. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze: 8 A vegyület száma ICso Hozam % 1/ 3,0 67 2/ 300 84 4/ 1,0 49 3/ 1000 70 6/ 0,7 72 5/ 1000 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű retinsav-származékok előállítására, mely keletben A jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, karboxil- vagy amino-karbooil-csoport, azzaí;'e//ffiezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet-mely keletben A jielentése a tárgyi körben megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom - egy (QI) keletű vegyülettel tetralrisz-trifenil-foszfm-palládium jelenlétében oldószerben reagáltatunk; és kíván esetben egy kapott, A helyében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó CD általános képletű vegyületet hidrolízissel savvá alakítunk; majd kívánt esetben a kapott savat bázissal, majd oxalil-kloriddal kezdjük és a kapott savkloridot ammónium-hidroxiddal egy A helyében amino-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. 2. Az 1. igényopont szerinti eljárás 4- [4’ -(23,6-trimetil-xiklohex-1 -enil)-but-3 ’ -én-1 ’ -inilj-benzoésav-etilészter, vagy 3- [4’-(2,63'trimetil-aldd)ex-l-aii0'but-3*-én-l * -inil»-benzoésav-etilészter, vagy 2-[4’-(2,6,6-trimetil-cildohex-l-eni])-but-3,-én-r -inil] -benzoésav-etilészter előállítására, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti djárás 4- [4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-én-r -inilj-benzoésav előállítására, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellmezve, hogy egy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyászatilag alkalmas, inert hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
