200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200313 B 96. 7-(4-Acetil-2-5-hidroxi-fenoxi)-N-metil-heptánamid, 6% kitermelés, op.: 55-57 *C. Elemanalízis a C18H27NO4 képlet alapján: számított C: 67,26, H: 8,47, N: 4,36%, mért C: 67-05, H: 8,23, N: 4,21%. 97.6-(4-Acetil-5-hidroxi-2-allil-fenoxi)-N-hidroxi-hexánamid, 7% termelés, op.: 90-94 *C. Elemanalízis a C17H23NO5 képlet alapján: számított C: 63,54, H: 7,21, N: 4,36%, mért C: 63,69, H: 7,05, N: 4,61%. 98. és 99. Példa 7-(4-Acetil-5-hidroxi-2-allil-fenoxi)-2-heptanon és 2-hidroxi-4-(6-hidroxi-6-metil-hepüloxi)-5-allilacetofenon Körülbelül 5 mmól 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-allilfenoxi)-hexanoil-klorid és 100 ml dietilétcr elegyét - 78 *C-ra hűtjük szárazjeges acetonos fürdő segítségével. Nitrogén atmoszférában 9,56 ml 1,8 n dietiléteres metillítium oldatot adunk hozzá. Areakcióelegyet egy óra időtartam alatt hagyjuk -50 'C-ra melegedni. Ezután az elegyet híg sósavba öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfía segítségével szilikagélen, 40% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 30 mg címbeli ketont és 130 mg címbeli, karbinolt kapunk. 98. 7-(4-Acetil-5-hidroxi-2-allil-fenoxi)-2-heptanon Elemanalízis a C18H24O4 képlet alapján: számított: C: 71,03, H: 7,95%, mért: C: 70,75, H: 7,86%. 99. 2-Hidroxi-4-(6-hidroxi-6-metil-heptiloxi)-5- allil-acetofenon Elem analízis a C19H28O4 képlet alapján: számított C: 71,22, H: 8,81%, mért C: 70,95, H: 8,95%. 1QQ. példa 5-(4-Benzoil-5-hidroxi-2-aIlil-fenoxi)-pentán-nitril 0,22 g 5-(4-benzoil-5-metoxi-2-aIlil-fenoxi)-pentán-nitril, 232 ml 1 n diklórmetános bórtribromid oldat és 50 ml diklórmetán elegyét 2 óráig -78 *C-on keverjük. Az oldatot ezután hideg telített ammóniumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével, szilikagélen, 1:1 etilicetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és 50 mg kívánt címbeli vegyületet kapunk. Op.: 60-62 *C. lDl-mjélda A megfelelő metoxi-származékokból a 100. példa eljárása szerint az alábbi vegyieteket állítjuk elő: 101. 5-(5-Hidroxi-4-/l -oxo-propil/-2-allil-fenoxi)-pentán-nitril, 4% termelés. 102. 5-(4-/4-Ciano-butoxi/-2-hidroxi-5-allil-fenil>5-oxo-pentánsav, 11% termelés. 103. 5-(5-Hidroxi4-/l-oxo-decil/-2-allil-fenoxi)pentán-nitril, 4% termelés, op.: 49-51 ’C. 21 12 104. példa 5-Etil-2-hidroxi-4-(6-metil-6-/lH-tetrazoí-5-il/heptiloxij-acetofenon 317 mg 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-2,2- dimetil-heptán-nitril és 996 mg tributil-ónazid elegyét 9 napig 80 *C-ra melegítjük. Ezután lehűtjük és areakcióelegyet 15 percig néhány milliliter metanollal keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatQgráfia segítségével, szilikagélen, 0-70% etilacetát tartalmú hexán gradiens eluens alkalmazásával, amihez 0-1% ecetsavat adunk, tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetán/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 16 mg kívánt címbeli vegyületet kapunk, op.: 160-162 *C. 105. példa 2-Hidroxi-5-allil-4-(4-/lH-tetrazQl-5-il/-butoxi)acetofenon 8,19 g 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-allil-fenoxi)-pentán-nitril, 4,86 g ammóniumkloríd és 5,85 g nátriumazid 50 ml dimetilformamidban készült elegyét éjjelen át 120 *C-ra melegítjük. Ezután további 4,86 g ammóniumkloridot és 5,85 g nátriumazidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 6 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetát és hideg híg sósav között megosztjuk. A szerves fázist káliumkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Amaradékot dietiléter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,1 g kívánt címbeli vegyületet kapunk, op.: 140-141 *C. Elemanalízis a C16H20O3 képlet alapján: számított: C: 60,75, H: 637, N: 17,71%, mért C: 60,55, H: 6,57, N: 17,61 %. 106. példa 5-(Etil-2-hidroxi-4-(4-/lH-tetrazol-5-il/-butoxi)acetofenon A címbeli vegyületet a megfelelő nitrilből a 105. példa eljárása szerint állítjuk elő. 29% termelés, op.: 171-172 *C. Elemanalízis a C15H20N4O3 képlet alapján: számított C: 59,20, H: 6,62, N: 18,41%, mért C: 58,95, H: 635, N: 18,44%. 107. példa 5,5 ’ -(/4-Acetil-6-(metoxi-metil)-1,3-fenilén/bisz/oxi/)-bisz-(pentán-nitril) 688 mg 53’-(/4-acetil-6-(hidroxi-metil)-l 3-fenilén/-bisz/oxi/)-bisz(pentán-nitril) 15 ml dimetilformamidban készült elegyét hozzáadjuk 0 *C-on 0,184 g 50%-os nátriumbidrid olajos diszperzió és 0,62 ml metiljodid45 ml di' tetilformamidban készült elegyéhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éj/olen át keverjük. Ezután az elegyet etilacetát és híg vSsav között megosztjuk, amelyhez előzetesen nátriu'ikloridot adtunk. A szövés réteget elválasztjuk, ná áumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljir. A kapott maradékot nagynyomású folyadékkrom \tográfia segítségével szilikagélen, 0-70% etilaceti tartalmú hexán gradiens e-22 \ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
