200262. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként optikailag aktív tetrahidro-2-furanon-származékokat tartalmazó fungicid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 HU 200262 B Z A találmány tárgya hatóanyagként - a négy izomer egyenlőtlen eloszlása mellett - 3-[N-(metoxi-acetil )-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil]-amino-tetrahidro-2-furanont tartalmazó fungicid készítmény, és eljárás az enantiomer (aS, 1 ’R )-3- f N- (metoxi-acetil)—N— (3-klór-2,6-diinetil-feriil)]-/iiiiino-i.ritrahidio-2-furanon előállítására. A 3-[N-( metoxi-acetil )-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)l-amino-tetrahidro-2-furanont a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat, valamint a GB-PS 1,577,702 számú szabadalmi leírás ismerteti, mint mikrobicid hatású vegyületet. Ezen irodalmi hivatkozások szerint az (I) képletű vegyület szerkezeti jellemzőként a csillaggal megjelölt helyen aszimmetria centrummal rendelkezik. E vegyület szokásos módon, a racemátból optikai antipódokká választható szét, és az eltérő konfigurációjú vegyületek eltérő erősségű mikrobicid hatást mutatnak. A fenti irodalmi hivatkozások nem tesznek említést arról, hogy milyen mértékű ez a hatás-eltérés, és az sem ismeretes, hogy melyik antipód az erősebb mikrobicid hatású. Ezenkívül a fentiekben ismertetett DE-OS 2,804,299 illetve GB-PS 1,577,702 az ott közölt tág kémiai szerkezeten belül semmi utalást nem tartalmaz arra, hogy a furanongyűrűn kívül más izoméria-lehetőség is fennáll. Az (I) képletű, racemátként kapott vegyületen belül azonban a csillaggal jelölt, aszimmetriásan szubsztituált szénatom következtében nem egyetlen enantiomer pár létezik, hanem négy izomer elegye, azaz a két diasztereomer enantiomer pár. Ennek oka az, hogy a molekula a már említett aszimraetriacentrumon kívül még egy, a királis tengelytől függő rotációs izomériát (atropizomériát) is mutat, mely a rotációt gátló 2,6-dimetil-fenil-gyűrű aszimmetriás klór-szubsztitúciója következtében lép fel. A fenti DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat 30. számú vegyülete a racém 3- [ N- (metoxi-acetil) -N- (3- klór- 2,6- dimetil-f enil)]-amino-tetrahidro-2-furánon a két diasztereomer enantiomer pár 1:1 arányú elegye, melyek 140 °C, illetve 115 °C olvadásponttal rendelkeznek, és egymástól elválaszthatók. Elválasztási eljárásként például az adszorpciós kromatográfia alkalmazható. A két enantiomer pór racemátként szokásos módon az optikai antipóddá választható szét. A 140 °C olvadáspontú, melléktermékként keletkező (aS,l’S)(aR,l’R)-enantiomer párból az (aS,l’S) és (aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3- -klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2- -furanon, a 115 °C olvadáspontú, kívánt (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer párból pedig az (aR,l'S)- és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon izolálható, például egy optikailag aktív fázison történő kromatográfiával. A DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerint előállítható diasztereomer enantiomer-elegy 1:1 arányú összetétele 45 és 55X között változik. Úgy találtuk, hogy az enentiomer íaS,- 1 ’R )-3- [ N- (metoxi-acetil )-N- (3- klór-2,6- dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furánon meglepő módon erős mikrobicid hatással rendelkezik, és hatástartama is meglepő módon felülmúlja az (1) képletű izomer-elegyét. A találmány tárgya ezért eljárás olyan (I) képletű vegyület előállítására, mely az (aS,l’R)-enantiomert 25 tömegX-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza, azaz nagyobb mennyiségben, mint az a két diasztereomer enantiomer-pár racém elegye alapján várható lenne. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az legalább 28 tömegX-ban, előnyösen legalább 40 tömegX-ban, különösen előnyösen legalább 50 töraegX-ban tartalmazza az (aS,l’R)-enantiomert. Különösen előnyös fungicid hatással rendelkezik az olyan (I) képletű vegyület, mely az (aS,l'R)-enantiomert legalább 70 tömegX, főleg legalább 90 tömegX arányban tartalmazza. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás a tiszta (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítására. Maga a racém (aR,l’S)(aS,l’R)-3-[N- (metoxi-acetil )-N- (3-klór-2,6-dimetil-f enil) ]-amino-tetrahidro-2-furanont is lényegesen magasabb fungicid aktivitással és hatástartammal rendelkezik, mint az (1) képletű izomerelegy, azonban a hatásnövekedés kisebb, mint az (aS,l’R)-enantiomer esetén. Fungicid hatás szempontjából különösen előnyös az (aR,l'S)(aS,l’R)-enantiomer pár, illetve ezeknek hozzávetőlegesen 1:1 arányú elegyei (45:55 és 55:45 közötti arányban). Az enantiomer (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítását úgy végezzük, hogy az (I) képletű izomerelegyet, és az abból keletkezett, 115 °C olvadáspontú (aR,l’S)(aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-feniin-amino-tetrahidro-2-furanont kétszeres kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá. A két diasztereomer enantiomer párból álló racemát elválasztásának első lépését álló, szilárd fázison végezzük, folyékony fázissal (futtatószer), melynek során a kívánt (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer párt nyerjük. Az ebben az elválasztási lépésben alkalmazott hordozóanyagok szakember számára ismertek; ilyen például a szilikagél, AI2O3 vagy szerves polimer-gyanták (poliamid, poliakrilamid és hasonlók), valamint agaróz, sepharose, különösen előnyösek azonban a módosított cellulózszármazékok. Az elválasztás során különösen előnyösen acetilezett vagy benzoilezett cellulózt alkalmazunk. Az így nyert (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer pár önmagában is fungiciddé formálható, vagy tovább bontható. A második elválasztási lépésben úgy járunk el, hogy az (aR.l’S)- és (aS,l’R)-3-[N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
