200191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek előállítására
HU 200191 B ség típusától, komolyságától függően. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A kapott termékek olvadáspontja nem korrigált érték. A termékek NMR értékeit JEOL féle nagyfeloldóképességű NMR spektrométerrel mértük (JNM-GX 270 típus). A tömegspektrum értéket JEOL féle tömegspektrométerrel (JMS-DX 300 típus) mértük, a FAB módszerrel. Avékonyrétegkromatográfiát Merck 60 F254-es szilikagél lemezekkel végeztük, az oszlopkromatográfiát pedig Merck 60- as Kieselgél töltetű oszlopon (230-400 szemcseméret). A vékonyrétegkromatográfiás eluens kloroform, metanol és víz 8/3/1 térfogatrész összetételű elegye (A keverék) és kloroform-metanol 5/1 térfogatrész arányú elegye (B keverék), az Akeverék esetében egy Rfl értéket, a B keverék esetében egy Rf2 értéket adtunk meg. L referencia példa 2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propion sav 32,3 g etil-szukcinát és 29,0 g 1-naftaldehid 320 ml abszolút etanoiban készült oldatához 10,7 g 50%os (ásványolajos diszperzió) nátrium-hidridet adunk, jeges hűtés közepette, állandó keverés közben, majd a keveréket 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyhez 230 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és további 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Areakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A neutrális anyagok eltávolítása céljából a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk és a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítve 26,5 g 2-(l-naftil-metilén)-borostyánkősavat kapunk, sárga kristályok formájában. 24,5 g 2-(naftil-metilén)-borostyánkősav és 260 ml ecetsav-anhidrid keverékét 1 óra hosszat 60 *C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz benzol és hexán 1/1 térfogatrész arányú keverékét adjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítve 16,0 g 2-(l-naftil-metilén)-borostyánkősav-anhidridet kapunk, narancssárgás-sárgás kristályok formájában. 1.00 g 2-(l -naftil-metilén)-borostyánkősav-anhidrid és 037 g morfolin 31 ml száraz diklór-metánban készült oldatát 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/benzol és hexán 1/1/1 térfogatarányú elegyével trituráljuk, így 1,10 g 2-(lnaftil-metilái)-3-(morfoIino-karbonil)-propionsavat kapunk, színtelen kristályok formájában. 1.00 g fenti sav és 0,1 g 10%-os csóntszenes palládium keverékét 30 ml metanolban hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és á maradékot hexánnal trituráljuk, így 0,90 g 2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propionsavat kapunk, fehér por formájában. Rfi: 0,67 5 MS: MH*: 328 Olvadáspont: 64-68 *C IR (KBr): v CO 1720,1640 cm'1 NMR (CDCI3) 8:235-2,7 (m, 2H), 3,05-3,85 (in, 11H), 7,25-8,2 (m, 7H). 2, referencia példa N- [2-( l-naftil-metil)-3-(morfolino-kaibonil>-propionil]-L-hisztidin-hidrazid 0,89 g 2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karboniI> propionsav és 0,79 g L-hisztidin metilész tér dihidroklorid 23 ml NJ'í-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 0,70 g difenil-foszforil-azidot és 130 ml trietil-amint adunk jeges hűtés és állandó keverés közben, majd az elegyet még további 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 5%-os vizes nátrium-hidn^énkarbonát oldatot adunk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és a csapadékot szűréssel elkülönítve 1,25 g N-[2-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propionil]-L-hisztidin-metilésztert kapunk fehér por formájában. 0,98 g észter 10 ml metanolban készült oldatához 032 g hidrazid-monohidrátot adunk, majd a keveréket 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform/metanol= 10/1 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,23 g N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propionil]-L-hisztidin-hidrazidot kapunk, fehér por formájában. Rfi: 0,49 Olvadáspont 115-119 'C MS: MH1": 479 IR (KBr): v CO 1620 cm"1. 3. referencia példa (3S)-3-Amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav-izopropilészter-hidroklorid (2RS és 2R formák) 1335 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanin 25 ml metanolban készült oldatához 13 g 5% ródiumos alumíniumport adunk, majd a keveréket 33 kg/cm2 nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 13,4 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cildohexil-alanint kapunk fehér por formájában. 2,7 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alanin 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült keverékét cseppenként 20 ml 1 mól bór-tetrahidrofurán oldathoz adjuk, argon atmoszférában, a hőmérsékletet 5 *C-8‘C között tartva, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 4 értékre állítjuk be 10%-os ecetsavas metanol oldat hozzáadásával, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a keveréket egymás után vizes citromsav oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után 2,42 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L- ciklohexil-alaninolt kapunk. 2,4 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alaninol, 63 ml száraz trietil-amin, 3 ml száraz benzol és 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
