200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására

HU 200185 B

aroül)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-flu or-1,4-dihidro-7 -(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav;

(XXXI) képletű 6R-(6a,7ß)-3-[[ 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin- 5

3- il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef -3-em-4-karbonsav;

(XXXII) képletű 6R-(6a,7ß)-3-[[l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3- il]-karbonil-oxi-metil]-6-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3 10-em-5-karbonsav;

(XXXm) képletű 6R-(6a,7ß>7-(ZH(2-amino-4- tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[l-ciklopro pil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-kino lin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav; 15

tőmegspektrunr. m/z 727 (m+H); IR 1778, 1718,

1680,1628 cm*1;

(XXXIV) képletű 6R-(6<x,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metil)-etoxi-imino-acetil-ami no]-3-[[6,8-difluor-1 -(2-fluor-etil)-l ,4-dihidro-7-(4- 20

metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi -metil]-cef-3-em-4-karbonsav; tömegspektrum: m/z

881 (M++H); IR 1762,1712,1670,1612 cm*1;

(XXXV) képletű 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino^tiazolil)-[(karboxi-metoxi)-imino]-acetil-amino]-3- 25

[[6,8-difluor-1 -(2-fluor-etil)-l ,4-dihidro-7-(4-metil‘l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-4-karbonsav; tömegspektrum: m/z 852 (MN-H); IR 1762,1718,1665,1612 cm*1;

(XXXVI) képletű 6R-(6o,7ß)-3-[[6,8-difluor-l- 30

(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4- oxo-kinolin-3-ü]-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-ace til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav;

(XXXVII) képletű 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4- tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[6,8-dif- 35

luor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidn>7 -(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef- 3-4-karbonsav;

(XXXVIII) képletű 6R-(6o,7ß)-3-[[6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4- 40

oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav.

Az alábbi példában (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be: 45

33. példa

Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampulla készítése

1 g 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(me- 50

toxi-imino)-acetil-amino]-3-[[6,8-difluor-l-{2-fluoretil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsó-hidrátból szokásos módon készített liofllizátumot ampullába töltünk. A steril vizes 55

ampulla 10% propilénglikolt tartalmaz. Aliofilizátumot beadás előtt 2^> ml 2%-os vizes lidokain-hidroklorid-oldattal elegyítjük.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 60

1. Eljárás (I) általános képletű cefalosporin-sók (mely képletben

R1 jelentése (a) vagy (b) képleölcsoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése adott 65

17

esetben karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)vagy halogén-fenil-csoport,

Z jelentése R^-C csoport vagy nitrogénatom, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot jelent;

R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú N-heterociklikus gyűrű, amely adott esetben egy kénatomot vagy egy további nitrogénatomot is tartalmazhat; és

18

R" jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy

R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képeznek; és

M jelentése gyógyászatilag alkalmas bázis kationja) és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (U) általános képletű karbonsavat (mely képletben m, Z, R1, R31, R32 és R33 jelentése a fent megadott) legalább ekvimoláris mennyiségű gyógyászatilag alkalmas bázissal reagáltatunk és a kapott sót adott esetben víz jelenlétében vagy a légköri nedvességtartalom hatására só-hidrát alakjában nyerjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás m=0 jelentésének megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben m értéke 0.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I)

•vagy

halogénatom; RJ1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; R32 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinil- vagy 1-4 szénatomos ajkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport és R33 hidrogénvagy halogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Z, R31, R32 és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás R30 helyén hidrogén- vagy fluoratomot; R31 helyén etil-, fluor-etilvagy cikiopropil-csoportot; R32 helyén pinerazinilvagy 4-metil-piperazinil-csoportot és R , R33 helyén hidrogén- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletűkiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R , R, R32 és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.

5. az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelvben R1 jelentése (c) általános képletű csoport;

R130 jelentése metilcsoportvagy (d) általános képletű csoport, ahol R22 és R23 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel;

Z jelentése R30-C, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot képvisel;

R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazjnilcsoport és

R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiinduló