200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására
HU 200185 B 5-tia- l-azabiciklo[420]okt-2-én-2-kaibonsav-1,1 -dimetil-edl-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4- (1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil-1 -piperazinil] -4-oxo-3- kinolin-karbonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő IR 3420,1787,1730,1698,1510 cm1; tömegspektrum m/z 822 (M*+H). 24. példa 6R-(6a,7ß)-3-[[l-eül-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(l,l -dimetti-etoxi)-karfoonil-1 -piperazinil]-4-oxo-kinoíin -3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-ce f-3-em-4-karbonsav-2-propcnil-észtcr A cím szerinti vegyületet 44%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7ß)-3-(j0d-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)- 5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-pro penil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidrü-8-[4-(l,ldimetil-etoxi)-karbonil-1 -piperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő. IR (KBr) 3415,3300,1789,1729,1694,1622 cm1; tömegspektrum m/z 806 (M*+H). 25. példa 6R-(6a,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(lpropénoxi)-kárbonil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonü-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2-propenil-észter A cím szerinti vegyületet 35%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7ß)-3-(j0d-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)- 5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-pro penil-észter és l-etU-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(2-propenoxij-karbonil- l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő. IR (KBr) 3410,1789,1725,1699,1622 cm'1; tömegspektrum m/z 790 (M*+H). 26. példa 6R-(6a,7ß)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2-propenilészter A cím szerinti vegyületet 72%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7ß>3-(j0d-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)- 5-tia-1 -aza-biciklo[42.0]okt-2-én-karbonsav-2-propenil-észter és 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-karbonsav-káliumsó reakciójával áltitjuk elő. 27. példa 6R-(6a,7ß)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13-dk>xok»[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó alternatív szintézise 337 mg, a 26. példa szerinti végtermék, 0,03 ml trietil-foszfit, 5,6 mg palládium(II)acetát, 3,9 ml edlacetát és 5,6 ml 03 mólos etil-acetátos nátrium-2-etilhexanoát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 11 acetonnal elegyítjük és további 10 percen át tevőjük. A teméket szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet Ctg fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítással nyerjük. A termék spektruma a 9. példa szerinti vegyiiletével azonos. 13 2842álda 6R-(6a,7ß)-3-[[l-eti.6-fluOT-l,4-dihidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]- 7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátri um só 0,187 g 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tia morfolinil)-3-kinolin-karbonsav-nátriumsó és 8 ml dimetil-formamid oldatát 4 A molekulaszita jelenlétében egy órán át keverjük. Ezután 0/257 g 6R-(6a,7ß)- 3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-1- aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-propenilészter 8 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át tevőjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetátos oldatát egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk. 633 mg fenti allil-észter, 1,1 ml metilén-klorid és 0,75 ml etil-acetát oldatát 5,1 pl trietil-foszfittal, 1 mg palládium(II)acetáttal és 0,28 ml 0,5 mólos etil-acetátos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 2 ml acetonnal elegyítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyidet spektruma az alábbi: IR (KBr) 3420,1768,1695, 1622 cm'1; tömegspektrum m/z 705 (M*+H), 727 (Nf+Na). Kitermelés: 47%. 2SL.példa 6R-(6ot,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo- 7-(lH-pirrol-l-il)-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7 -(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 0,845 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lH- pirroll-il)-3-kinolin-karbonsav-káliumsó és 30 ml metilformamid oldatát 4 A molekulaszita jelenlétében 1 órán át tevőjük. Ezután 134 g 6R-(6a,7ß)-3-(j0dmetil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-propenil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet két és fél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, egymásután vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk. Kitermelés: 47%. 69 mg fenti allil-észter és 1 ml metilén-klorid oldatát 03 mg palládium(ll)acetáttal, 1 pl trietil-foszfittal, 03 ml 03 mólos etil-acetátos nátrium-2-etilhexanoát-oldattal és 03 ml etil-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át tevőjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A kiváló szilárd anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfíával tisztítjuk. A cím szerinti vegyület spektruma az alábbi: IR (KBr) 3420,1765, 1620 cm', tömegspektrum m/z 669 (M^+H), 691 (M*+Na). Kitermelés: 30%. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
