200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására
HU 200185 B 3 4 nedves atmoszféra hatásának tesszük ki, pl. mintegy +10-40 ’C-on. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű karbonsavak előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R , R3 , R32 R, Z és a pontozott vonalak jelentése a fent megadott és R ész tér-védőcsoportot képvisel. Az R észter-védőcsoport és Hal halogénatom megválasztásától függően a cefém-gyűrűben levő kettőskötés helyzetét tekintve (V) általános képletű A - vagy A-izomert kapunk. Egy kapott A3-/A2-keverékből szükség esetén a (Ilb) általános képletű szulfoxid előállítása, majd e vegyület redukciója vagy a két komponens szétválasztása révén a kívánt A-izomert tisztán kinyerhetjük. Az A-teakciósémán szereplő reakciókat a következőképpen végezhetjük el: OH)—KY) A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő (lásd pL 4.406.899. és 4.266.049. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás). A (ül) általános képletű vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű kinolon sójával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben (pl. dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy N.N’-dimetil-acetamidban) végezhetjük el. A (IV) általános keletű karbonsav sója előnyösen pl. nátrium-, kálium-, cézium-, tercier butil-ammóniumvagy tetrametil-ammónium-só lehet A (III) általános képletű vegyöletekben Hal halogénatomot — előnyösen bróm- vagy jódatomot — képvisel. A reakciót előnyösen kb. 0-80 'C-on—különösen előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. (V)-KIIa) vagy (YD Az (V) általános képletű vegyületekben levő R észter-védőcsoportot ezután lehasítjuk és ekkor egy (Ua) általános képletű karbonsavat vagy annak a (VI) általános képletű A-izomerrel képezett keverékét kapjuk. Az R észter-védőcsoport előnyösen enyhe körülmények között a szabad karboxilesoport képződése közben lehasadó csoport lehet, pl. traci« butil-, p-nitro-benzil-, benzhidril-, allilcsoport stb. Más könnyen hidrolizálható észterek maradékai is alkalmazhatók. Az észter-védőcsoportok lehasítását pl a következőképpen végezhetjük el: a p-nitro-benzil-csoportot nátrium-szulfid jelenlétében, 0 *C vagy ez alatti érték és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószerben (pL dimetil-formamidban, előnyösen vizes dimetil-formamidban) végzett hidrolízissel; a tercier butil-csoportot trifluor-ecetsawal, anizol jelenlétében, kb. 1 "C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, további oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében vagy anélkül végzett reagáltatással; az allilcsoportot 2-etil-kapronsav nátrium- vagy káliumsó jelenlétében, palládium-(0)-katalizált transz-allilezéssel hasíthatjuk le [lásd pl. J. Org. Chem. 42, 587 (1982)]. (VIHfllb) Amennyiben a kettőskötést A-izomer keletkezése közzben izomerizálni kívánjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet oxidáljuk. Az oxidációt szerves vagy szervetlen oxidálószerek segítségével végezhetjük el. Oxidálószeiként oxigén könnyű leadására képes különböző vegyületek alkalmazhatók, pl. szerves peroxidok, mint pL egyszeresen helyettesített szerves peroxidok (pl. 1-4 szénatomos alkil- vagy al- 5 kanoil-hidroperoxidok, mint pl. tercier butil-hidroperoxid, perhangyasav vagy praecetsav); továbbá e hidroperoxidok fenil-helyettesített származékai (pl. kumolhidroperoxid vagy perbenzoesav). Afenil-helyettesítő adott esetben szintén helyettesítve lehet pL lüs 10 szénatomszámú csoportokkal, mint pl. 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal vagy karboxilcsoporttal (pl. 4- metíl-perbenzoesav, 4-metoxi-perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav vagy monoperftálsav). Szervetlen oxi- 15 dálószerek is felhasználhatók, pl. hidrogénperoxid; ózon; permanganátok (pl. kálium- vagy nátrium-permanganát); hipokloritok, pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipoklorit; peroximono- és peroxidikénsav. Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat alkalmazha- 20 tunk. Az oxidádót előnyösen inert oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aprotikus inert oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot vagy acetont) vagy protikus inert oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, dio- 25 xánt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot vagy acetont) vagy protikus oldószereket (pl vizet; Ids szénatomszámú alkanolokat, mint pl metanolt vagy etanolt) vagy adott esetben halogénezett kis szénatomszámú aikánkarbonsavakat (pl hangyasa- 30 vat, ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen -20 *C és +50 *C között végezhetjük eL Amennyiben az oxidálószert a UVI) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva ekvimoláris 35 mennyiségben vagy enyhe fölöslegben alkalmazzuk, a megfelelő (Ilb) általános képletű szulfoxidot nyerjük. Az oxidálószer mennyiségét a sztöchiometrikus kétszeresére vagy e fölé emelve a megfelelő szulfon képződik. 40 (Tlbl-KHal A kapott (üb) általános képletű vegyületet (Ha) általános képletű vegyiiletté redukálhatjuk, pl. foszfortrikloriddal dimetil-formamidban történő kezeléssel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel nátrium-jodid jelen- 45 létében aceton/metilén-klorid elegyben végzett reagáltatással. A fenti reakciókat előnyösen kb. 0 *C és -20 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; különösen előnyösen 0 *C-on dolgozhatunk. A (c) általános részképletű csoportot tartalmazó (1) 50 és (II) általános képletű vegyületek legalábbis túlnyomórészt szín-formában vannak jelen. A fenti színkonfigurációjú vegyületeket a megfelelő szín-konfigurációjú kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott (I) 55 általános képletű szín/anti keveréket a megfelelő szín- és anü-formára szétválasztjuk, pl. átkristályosííással vagy kromatográfiás módszerekkel, megfelelő oldószerek, illetve oldószer-elegyek felhasználásával. 60 Az (0 általános képletű sók és e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatást mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző bakteriáális fertőzések (beleértve a húgy- és légúti fertőzéseket) kezelésére 65 használhatjuk emlősökön (pl. kutyán, macskán, lo3
