200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására
HU 200184 B származékok, illetve ezek sói. Ha az (I) általános képletű savakat és a (ül) általános képletű vegyületeket alkalmaink kiindulási anyagokként, termékül a (II) általános képletű vegyületeket nyerjük - a képletben R , R , R?és M jelentése az előzőekben megadott A találmány szerint az (I) általános képletű savakat a telített zsírsavanhidridekkel vizes oldószerben savakceptor bázis és 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A (Hl) általános képletű vegyületeket általában az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Amennyiben a (m) általános képletű vegyületek hidrolízise feltételezhető, ajánlatos ezeket legalább 2 mól, előnyösen 2-6 mól mennyiségben alkalmazni 1 mól (I) általános képletű savra számítva. Areagáltatást vizes közegben savakceptor bázis és 4-tercieramino-piridin jelenlétében végezzük. Az eljárás legelőnyösebb gyakorlati kivitelezési módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, a savakceptor bázist és a 4-(tercier-amino)-piridint tartalmazó vizes közegben adjuk a (IQ) általános képletű vegyületet A savakceptor bázist általában a (III) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1—10 mól mennyiségben, előnyösen 1-6 mól mennyiségben, még előnyösebben 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. A4-(tercier-amino)-piridin katalitikus mennyiségben alkalmazva elősegíti a reakciót általában 1 mól (QI) általános képletű vegyületre számítva 0,001-1 mól, előnyösen legfeljebb 0,02 mól, jellemzően 0,001-0,02 mól mennyiségben alkalmazzuk. A vizes közeg menynyisége nem kritikus, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban, és az alkalmazott (I) általános képletű sav, a (III) általános képletű vegyület és közeg minőségétől és mennyiségétől függően választható meg célszerűen. A reagál tatás hőmérséklete általában -30 “C és 40 'C közötti, előnyösen -20 *C és 20 *C közötti. A reagáltatás időtartama némiképpen függ a reakcióhőmérséklettől. Általában azonban a reagáltatás rövid időt vesz igénybe. Például ha a reagáltatást 10 ‘C hőmérsékleten hajtjuk végre, a szükséges reakcióidő általában 0,5-1,5 óra. A kapott (II) általános képletű savak ismert módon különíthetők el és tisztíthat tők, így például bepárlással, vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrahálással, pH állítással, fázisátvitellel, kristályosítással, átkristályosítással, kromatografálással és ezen eljárások kombinációival A kapott (II) általános képletű savakat, ha a szabad sav formában vannak jelen (M=H), kívánt esetben a megfelelő sókká vagy észterekké alakíthatjuk, beleértve a gyógyászati célra alkalmas sókat és észtereket is, ezt az átalakítást ismert eljárásokkal végezzük; vagy ha a (II) általános képletű vegyületet só formájában nyeljük (M= sóképző csoport), ezt a sót a 4- helyzetű karboxilcsoportra vonatkozóan szabad formában állíthatjuk elő ismert eljárással. A szabad formában, vagy sói formájában jelenlévő (II) általános képletű savak megfelelő más sókká vagy észterekké alakíthatók át A (II) általános képletű vegyületek szabad sav formájában, sóik vagy észtereik formájában egyaránt alkalmazhatók mikróba ellenes hatóanyagként, vagy még hatásosabb mikróba ellenes anyagok előállításának kiindulási anyagaként Az (I) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatók például fermentációs eljárásokkal [például a 5 Nature 246. 154 (1973) szakirodalmi helyen és a 3.926.729. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással], vagy fermentációs termékek kémiai vagy enzimes kezelésével, [lásd például a Biochemical Journal, SÍ, 591-596 (1961) szakirodalmi helyen leírt eljárást]. A (II) általános képletű terméket közvetlenül alkalmazhatjuk antimikróbás hatású anyagként amint azt a szakirodalomban ismertetik [például az 1.445.979., 1.580.621.és 1.580.623. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 3.926.957., 3.936.443., 4.024.133., 4.033.950. és 4.093.803. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban], illetve felhasználhatjuk a (II) általános képletű vegyületeket jobb antimikróbás hatású antibiotikumok előállításának köztitermékeként A (II) általános képletű vegyületeket jobb antimikróbás hatású antibiotikumok előállításának köztitermékeként A (D) általános képletű savak például átalakítható a megfelelő 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-származékokká a 7-helyzetű acilcsoportnak ismert módon való lehasításával [például a 3.697.515., 3.499.909., 3.882.108. és 3.632.578. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban ismertetett eljárásokban], 4-halogén-3-oxo-butirilhalogeniddel való reagáltatással, majd a kapott 4-halogén-3-oxo-butiril-amidnak tiokarbamiddal való további reagáltatásával [lásd például a 4.080.498. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban]. Az említett származékok általában jó mikróba ellenes hatással búnak, bár aktivitásuk a 3-helyzetű helyettesítő minőségétől függően többé-kevésbé eltér. A továbbiakban a találmányt példákkal mutatjuk be részletesebben. A példák nem korlátozó jellegűek. A példákban és a referencia példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk; s: sziglett, d: dublett, dd; kettős dublett, fc triplet, q: kvartett, ABq: AB mintájú kvartett, m: multiplett, D2O: nehézvíz, %: tőmeg%, DMSO-dó: dimetil-szulfoxid-dó. Az NMR-spektrumot (magmágneses rezonancia spektrum) 90 MHz-n mértük tetrametil-szüán belső standard alkalmazásával és a kémiai eltolódás értéket 5 értékekként (ppm) adtuk meg, ha más megjelölés nem szerepel. 1. Példa 5,69 g 7-(D-5-karboxi-5-fialimido-valeramido)-3- hidroxi-metil-3-cefem4-karbonsav-di(trietil-amin)sót, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,0 ml trietil-amint 3 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 25 perc alatt hozzáadunk 4,7 ml ecetsavanhidridet. A kapott elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és pH= 1,5-re állítjuk tömény hidrogénkloriddal. Az elegyet metilén-klorid-tetrahidroforán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldat pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó oldatot liofilizáljuk. így 89,2%-os hozammal 4,24 g 3-acetoxi-metil-7-(D-5-karboxi-5-fta-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
