200181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú triciklikus laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MU 200181 B álisan. A gyógyászati lag elfogadható hordozóanyag lehet egy steril folyadék vagy folyadékelegy, mint például víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz- vagy invertcukor-oldatok, alkoholok - mint etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol -, glikolok - mint propilén-glikol vagy poli(etilén-glikol) -, glicerin-ketálok - mint például 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol - éterek - mint például poli(etilén-glikol) 400 -, olajos, zsírsavak, szírsav-észterek és -gliceridek. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak valamely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot - mint például egy szappan vagy detergens - szuszpcndálószereket - mint pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz - vagy emulgeálószereket és más gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó párénterális készítmények olajként tartalmazhatnak ásványi, állati, növényi eredetű vagy szintetikus olajokat, például földimogyoró-, szója- szezám-, gyapotmag-, kukorica-, olívaolajat, pétrolátumot vagy ásványolajat A készítményekben zsírsavként alkalmazhatunk például olajsavat, sztearin- vagy izosztearinsavat zsírsavészterként etil-oleátot vagy izopropil-mirisztátot, szappanként alkálifém-, ammónium- vagy trietanol-amin-sókat detergensként kationos detergenseket - például dimetil-dialkil-ammónium-halogenideket alkil-piridinium-halogenideket vagy alkil-amin-acetátokát -, anionos detergenseket - például alkil-, aril- vagy olefin-szulfonátokat alkil-, olefin-éter- vagy monoglicerid-szulfátokat vagy -szulfo-szukcinátokat, nem-ionos detergenseket - például zsírsav-amin-oxidokat, zsírsav-alkanol-amidokat vagy poli(oxi-etilén>propilén kopolimereket - valamint amfoter detergenseket - például alkil- ß-amino-propiondtokat vagy a 2-alkil-imidazolin kvatemer ammőniumsóit - illetve a fenti vegyületek keverékeit A találmány szerinti eljárással előállított párén terális készítmények általában körülbelül 0,5— körülbelül 25% hatóanyagot tartalmaznak az oldatban, mely előnyösen tartósítószereket és puffereket is tartalmaz. Hogy az injekció beadásának helyén az initációt elkerüljük vagy minimálisra csökentsük, e készítmények tartalmazhatnak olyan nemionos felületaktív anyagokat melyeknek hidrofll-liofil egyensúlyi értéke (HLB) körülbelül 7 és körülbelül 12 közé esik. A készítményekben általában körülbelül 5% és körülbelül 25% közötti felületaktív anyagot alkalmazunk. A felületaktív anyag állhat egyetlen olyan komponensből, melynek HLB értéke a fenti határok közé esik, vagy lehet két vagy több komponensnek a kívánt HLB értékű keveréke. A parenterális készítményekben alkalmazott felületaktív anyagok lehetnek a polietilén-szorbitán zsírsavészterei, mint például a szorbitán-monooleát, vagy az etilén-oxid és valamely hidrofob bázis nagy molekulasúlyú adduktjai, melyeket például propilén-oxid és propilén-glikol kondenzálásával állítunk elő. A készítményeket ismert módszerekkel, megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószerek alkalmazásával előállíthatjuk steril, injektálható vizes szuszpenzió alakjában is. Szuszpendálószerként használható például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakant-gu-13 mi vagy akácmézga, diszpergáló- vagy nedvesítószerként pedig természetes foszfatidok - mint például lecidn - alldlén-oxidoknak zsírsavakkal képzett kondenzációs termékei - például poli(oxi-etilén)sztearát - etilén-o-idnak vsaméi” hosszú szénláncú alifás alkohollal képzett kondenzációs termete - például heptadeka-etilén-oxi-cetanol - etilén-oxídnak valamely zsírsavból és hexitolból származó parciális észterei - mint például polioxi-etilén-szorbitol-mo nooleát vagy etilén-oxidnak valamely zsírsavból és hexitol-anhidridből származó parciális észterei - mint például polioxietilén-szorbitán-monooleáL A szuszpenziók tartalmazhatnak továbbá egy vagy több tartósítószert, például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több színezéket, egy vagy több ízesítő anyagot és egy vagy több édesítőszert, mint például szacharóz vagy szacharin. Az olajos szuszpenziókat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot növényolajban - például arachis-, olíva-, szezám- vagy kókuszolajban - vagy valamely ásványolaj-származékban, például parafinolajban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőszereket, mint például méhviasz, szilárd parafin vagy cetil-alkohol. A steril, injektálható készítmény lehet valamely gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy oldószerrel készített steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió. Hígító- vagy oldószerként használhatunk például vizet, Ringer-oldatot vagy izotóniás nátrium-klorid-oldatot. Ezen kívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként szárított olajokat is szoktak alkalmazni. E célra bármely steril, szárított olaj használható, beleértve a szintetikus mono- és diglicerideket is. Végül pedig szírsavakat, például olajsavat is használhatunk injektálható készítmények előállításához. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket beadhatjuk rektálisan is, végbélkúpok alakjában. Ezket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük valamely alkalmas, nem irritáló kötőanyaggal, mely szobahőmérsékleten szilárd, viszont a rektális hőmérsékleten folyékony tehát a végbélben megolvad, és így leadja a hatóanyagot Ilyen anyag például a kakaóvaj és a poli(etiJén-giikol). Adiszpergálható porokból és granulátumokból készíthetünk vizes szuszpenziókat Ezek a hatóanyagot valamely diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendá- 1 ószerrel és egy vagy több tartósítószerrel elkeverve tartalmazzák. Az alkalmas diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószereket az előbbiekben már felsoroltuk. A készítmény további adalékokat is tartalmazhat, például a fent említett édesítő, ízesítő és színező anyagokat A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek továbbá olaj/viz típusú emulziók. Az olajos fázis lehet növényolaj, parafinolaj vagy növényi olajok keveréke. Emulgeálószerként alkalmazhatunk (1) természetes mézgákat, például akácmézgát vagy tragakantot, (2) természetes foszfatidokat, például szójababot vagy lecitint, (3) zsírsavakból és hexitolanhidridekből származó észtereket vagy parciális észtereket például szorbitán-monooleátot (4) ezen parciális észtereknek etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit például poli(oxi-etilén)szorbitán-monooleátoL Az emulziók édesítő- és ízesítőszereket is tartalmazhatnak. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
