200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
15 HU 200179 B 16 7ß-f2*-(Rl-2*-(m-/metil-szulfonamido/-fenil1-2'-ami no-acetamidoV3-klór-3-n-karba-l-detia-cefém)-4- karbonsav. dionos só 7ß(-2,-(R)-2,-(m-/metíl-szulfonaInido/-fenil)-2,amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sőt kromatografálunk preparatív HPLC segítségével 20 mikronos Cis reverz fázisú szilikagél oszlopon, gradiens 5%-15% acetonitril/1% ecetsav/víz eluens alkalmazásával. 73.6 g 7ß-(2'-(R)-2,-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)- 2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-ce - fém)-4-karbonsav diionos sót kapunk. NMR(270MHz, DMSO-cU): ß 1,48 (m, 2), 2,33 (m, 2), 2,99 (s, 3), 3,73 (m, 1, J=4,7,5,0,10,0 Hz), 4,64 (s, 1), 5,26 (d, 1, J=4,7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4). 11-példa m-ÍEtil-szulfonamidoVbenzaldehid 11,9 g (0,1 mól) m-amino-benzaldehidet, 50 m acetonitrilt és 1 ml vizet elegyítünk és erősen keverünk, majd jeges fürdővel lehűtünk. A hideg oldathoz 16 ml (0,2 mól) piridint adunk, majd 25 g (0,2 mól) etil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Abetöményített elegyhez200ml5%os ecetsavat adunk és a kapott oldatot 1 óráig keverjük. Az oldatot ezután kétszer200ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük és előszűr 5%-os sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. Az extraktumot ezt követően magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot széntetrakloriddal eldolgozzuk és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd megszárítjuk. 17.6 g, 78%, m-(etil-szulfonamido)-benzaldehidet kapunk. NMR(90MHz, DMSO-dő): 81,4 (t, 3), 3,2 (kv., 2), 7.6 (m, 4), 10,0 (s,l), 10,2 (s, 1). I2jiáMa d. 1 -2-Amino-2-ím-/metil-szul fonam idoZ-fenill-ecetsav. sósavas só 12 g (0,24 mól) nátriumcianidot, 13,2g (0,24 mól) ammóniumkloridot és 20 ml 24 g, 0,11 mól) ammóniumhidroxidot elegyítünk és keverés közben lehűtünk. Az elegyhez 24 g m-(etil-szulfonamido)-benzaldehidet adunk és a kapott oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 200 ml etilacetát és 600 ml víz elegyébe öntjük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist kétszer200ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük és telített sóoldattal, majd négyszer 50 ml 20%-os sósavval mossuk. A savas vizes mosófolyadékot egyesítjük, majd 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 100 ml tömény sósavat adunk hozáá és a kapott elegyet további 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciőelegyet ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. d,l-2-amino-2-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-ecetsav szuszpenziót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül all. Előállítási eljárásban hasznlunk fel. 10 nélda 13. példa d.l-2-(N-/t-butnxi-karhonil/-amino1-2-fm-/etil-szulfonamido/fenilVecetsav A10. Előállításban kapott d,l-2-amino-2-(m-/etilszulfonamido/-fenil)-ecetsav szuszpenziót 100 ml 60:40 acetonitril-víz elegyben oldjuk. Az elegy pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 8,0 értékre állítjuk be, majd 8,1 g (1 ekvivalens) di-(t-butil)-dikarbonátot adunk hozzá és a reakciőelegyet 71 óráig szobahőmérsékelten keverjük. Időnként 1 n nátriumhdiroxidot adunk hozzá, hogy a pH értékét körülbelül 8,0 értéken tartsuk. Ezután a reakciőelegyet vákuumban bepótoljuk, majd 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Ezután az egyesített vizes oldatra friss etilacetátot rétegezőnk, majd pH értékét 20%-os sósav segítségével 2,5 értékre állítjuk be. Az elegyet ezután 2 x 200ml etilacetáttal extraháljuk. A két etilacetátos extraktumot egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 5,7 g nyersterméket kapunk, amelyet preparatív HPLC segítségével, szilikagél oszlopon, gradiens toluol- 50% etilacetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. 13 g d,l-2-(N-A-butoxi-karbonil/-amino)-2-(m-/etilszulfonamido/-fenil)-ecetsavat kapunk. NMR (90 MHz, DMSO-ds): 6 1,8 (t, 3), 138 (s, 9), 3,08 (kv., 2), 5,02 (d, 1), 7,18 (m, 4), 73 (d, 1), 93 (s,l). 14. példa fp-Nitro-benzin-7ß-f2'-fR^V2’-fm-/eti1-szulfonami do/-fenilV2*-fN-/t-butoxi-karbonil/-aminoVacetami doV3-klór-3-f 1 -karba-1 -detia-ceféml-4-karbQXÍlát 13 g (0,003 mól) d,l-2-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-2-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-ecetsavat oldunk 20 ml diklórmetánban és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Ezután 580 mg 2,4,6-klór-dimetoxi-triazin és 333 mg N-metil-morfolin 10 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk az elegyhez és a reakciőelegyet jeges fürdőben körülbelül 40 percig keverjük. (p-Nitro-benzil)-7ß-amino-3-kl0r-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karboxiíátot 15 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenziót jeges fürdővel lehűtjük. 0,42 ml (1 ekvivalens) trietilamint adunk hozzá és az oldatot körülbelül 5 percig keverjük. Ezután ezt az oldatot hozzáadjuk az előbb elkészített reakcióelegyhez, majd a kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciőelegyet vákuumban bepároljuk és 1,78 g olajos anyagot kapunk, amit vákuumban habos formájú 7ß-(2’-(R3)-2’-(m-/etilszulfonamido/-enil)-2-(N-A-butoxi-karbonil/-amino) -acetamido>3-klór-3-( 1-karba-1 -detia-cefém)-4-kar boxilátot kapunk. FDMS:M*+ 1=691. 15. Példa 7ß-(2,-nLSV2,-fm-/Etil-szulfonamido/-fenin-2,-fN/t-bulQxi-karbonil/-aminn1-acetamidol-3-klór-3-flkarba- l-detia-ceféml-4-karbonsav 600 mg (0,87 mmól) (p-nitro-benzil-6ß-(2’ -(R,S)- 2’-(re-/etil-szulfonamido/-fenil)-2,-(N-A-butoxi-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
