200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 csökkentett nyomáson bepároljuk, fehér színá szilárd termék keletkezése közben. A nyers terméket kb. 17S ml forró izopropanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. 235 g (34%) tiszta 4-[N-metil- N -{N ’ .N’ -dimetil-karbamoil-metil)-ammo-metil] - benzoesav-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, amely 230 *C-on olvad (bomlás közben). Az izopropanolos anyalúgból további tiszta terméket (kitermelés 1,98 g) nyerünk ki később és így a végtermék összkitermelése 4,53 g-ot (61 %) ér el. A tiszta terméket az elemanalízisen kívül NMR-adatok, vékonyrétegkromatográfia és IV abszorpciós spektruma segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények; a C13H18N2O3.HC1.0,5H2C) képletre számított: C: 52,79, H: 6,87, N: 9,47%, talált: C: 52,97,H: 637,N:9,35%. M. példa 8,5 g (0,05 mól) alfa-klór-p-toluilsavat 100 ml etanolban szuszpendálunk nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) és a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben 15 perc alatt hozzáadunk 7,9 g (0,10 mól) piridint. A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. A lehűlt reakcióelegyet szüljük és a kinyert terméket szárítjuk. Végül 9,72 g (78%) tiszta l-(4-karboxi-benzil)-piridiniumkloridot kapunk, op.: 252-253 *C. A tiszta terméket az elem analízis mellett tömegspektroszkópia, NMR-adatok, vékonyrétegkromatográfía és IV abszorpciós spektruma segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: a C13H12C1N02 képletre számított* C: 63,53, H: 4,84,N: 5,61%, talált C: 62,60, H: 4,87,N: 5,66%. N. példa 9,21 g (0,035 mól) 4-piperidinometil-benzoesavhidrokloridhoz (lásd A. példa) nitrogén atmoszférában hozzáadunk 55 ml (89,65 g, 0,753 mól) tionilkloridot ekkor fehér szuszpenzió keletkezik. A reakcióelegyet 2,75 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre (kb. 20 *C) hűtjük le. A kapott sárga színű oldatot vákuumban betöményítjűk a tionilklorid felesleg eltávolítására és a maradékot kb. 30 ml benzollal, majd kb. 30 ml metilénkloriddal mossuk; így fehéres színű szilárd anyagot kapunk. Az így nyert nyers 4-piperidinometil-benzoilldorid-hidrokloridot a következő lépésben használjuk fel anélkül, hogy bármilyen további tisztításra lenne szükség. A termék kitermelése kvantitatívnak mondható. O. példa 1,8 g (0,007 mól) 4-morfolinometil-benzoesav-hidrokloridhoz (B. példa) nitrogén atmoszférában hozzáadunk 10 ml (163 g, 0,137 mól) tionilkloridot Halványsárga keverék keletkezik, amelyet 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A kapott zavaros sárga oldatot vákuumban betöményítjűk s fölösleges tionilklorid eltávolítására és az így kapott nyers fehér szilárd maradékot egyszer kb. 10 ml metilérűdoriddal, majd kétszer kb. 10 ml benzollal mossuk. Kristályos fehér színű szilárd anyagot kapunk. íly módon kőnynyen jutottunk 1,88 g (99%) lényegében tiszta 4-morfolinometil-benzoilklorid-hidrokloridhoz; op.: 227- 230 *C (bomlik). Ezt az anyagot a következő reakciófázisban bármilyen további tisztítás nélkül használjuk fel. A termék kitermelése közel kvantitatív. P. példa 20 g (0,065 mól) 4-(4-metil-piperazinometil-benzoesav-dihidrokloridhoz (amelyet hemihidrátként a C. példában állítottunk elő (nitrogén atmoszférában hozzáadunk 119 ml tionilkloridot (194 g, 1,625 mól); így bézs-fehér színű szuszpenzió képződik. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre (kb. 20 ‘Q hűtjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kinyert szilárd anyagot dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 17,0 g (81%) tiszta 4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilklorid-dihidrok loridot kapunk, op.: 260-263 ’C. Q. példa 1,4 g (5,0 mmól) 4-(2-etil-piperidinometil)-benzoesav-hidrokloridot (D. példa) 25 ml metilénkloridban szuszpendálunk nitrogén atmoszférában és a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadjuk 1,4 g (11,0 mmól) oxalilklorid 10 ml metilénkloriddal elkészített oldatát. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre (kb. 20 *) hűtjük le. A lehűlt színtelen oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot kétszer mossuk kb. 30 ml benzollal, majd eltávolítjuk az oldószert; így fehér szilárd terméket kapunk. Ezt kb. 50 ml izopropiléterrel eldörzsöljük, majd szűrjük a keveréket és a szűrt anyagot szárítjuk. 1,55 g lényegében tiszta 4-(2-etilpiperidino-metil)-benzoilklorid-hidrokloridot kar punk, op.: 164-166 *C. Ezt a termacet á következő reakciófázisban minden további tisztítás nélkül használjuk fel. A termék kitermelése kvantitatívnak tekinthető. R. példa 2,0 g (7,0 mmól) 4-(l-azaciklooktil-metil)-benzoesav-hidroklorid,l/4H 20-t (E. példa) 35 ml metilénkloridban szuszpendálunk, nitrogén atmoszférában és a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben, csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 1,9 g (0,0154 mól) oxalilkloridot tartalmaz 15 ml metilénkloridban oldva A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük (kb. 20 *C). Az így kapott rózsaszínű oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot kétszer mossuk kb. 30 ml benzollal, majd az oldószert eltávolítjuk. Fe;éres színű anyagot kapunk, amelyet kb. 50 ml izopr. piléterrel eldörzsölünk. A szuszpenzió szűrésével és a ‘zűrt anyag szárításával 2,26 g lényegében tiszta 4-'!-azaciklooktil-metil)benzoilklorid-hidrokloridot kap.nk, op.: 173-175 *C. Ezt a terméket mint ilyet haszt '.Íjuk fel a következő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
