200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 A találmány tárgya eljárás a 4-hidroxi-2-metil-N-(2- piridil)-2H-1 ^-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-diox id és az N-(6-metíl-2-piridil)-származék új p-aminometil-benzoíi-származékainak előállítására, amelyek kemoterápiás tulajdonságaik alapján elő-gyógyszerekként használhatók. A múltban különböző kísérletek történtek új, jobb gyulladásgátló szerek előállítására. Ezek az erőfeszítések jórészt különböző szteroid vegyiiletek — pl. a kortikoszteroidok — és nem-szteroid vegyületek (amelyek savas jellegűek) — pl. a fenilbutazoni az indometacin stb., közöttük egy piroxikám néven ismert őj vegyület — előállítását és kipróbálását célozták. Ez az utóbbi anyag a gyulladásgátló és fájdalomcsillapító N- heteroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-ltl-dioxidok (az űn. oxikámok) közé tartozik, amelyeket a 3.591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és ennnek igénypontjai ismertetnek. A piroxikám pontos összetétele: 4-hidroxi- 2-metil -N-(2-piridíl)-2H-12-benzotiazin-3-karboxa mid-l,l-dioxid. Ilyen típusú más vegyületeket tárgyal a 3,787,324; 3,822,258; 4,180,662 és 4,376,768 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A 4,434,164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közelebbről a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridin il) -2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid ctiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sőit ismerteti, amelyek a gyógyászatban szokásos adagolási alakokban kikészítve használhatók mint nem-szteroid gyógyszerek a fájdalmas gyulladásos betegségek (pl. a reumatoid artritisz) kezelésére, tekintettel arra, hogy ezek mind kristályos, nem-higroszkópos, gyorsan oldódó szilárd anyagok, magas vízoldhatósággal. A 4,309,427 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid és a 4-hidroxi- 2-metil-N-(6-metil-2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid egyes új acil-származékait mutatja be, amelyek nem szteroid gyógyszerként használhatók különböző gyulladásos betegségek tüneteinek enyhítésére — ideértve a bőrbetegségeket is —, különösen helyi beviteli mód alkalmazása esetén. A még hatásosabb gyulladásgátló/fájdalomcsillapító hatású szerekkel kapcsolatos kutatás folytatása keretében azonban szükség van olyan kőszvény-ellenes szerekre, amelyek orálisan bevihetők, ugyanakkor mégis oldhatók híg savban, stabilak savas közegben és napi egyszeri dózisban bevíve magas terápiás hatékonysággal jellemezhetők. A találmány szerint most azt találtuk, hogy a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-kar boxamid-1,1-dioxid és több más, nagyon hasonló ismert oxikám új p-amino-metil-benzoil-származékai a terápiában az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító oxikámok mint gyógyszerek elő-vegyületciként alkalmazhatók. Ebből eredetőn a találmány szerinti vegyületek nem-szteroid gyógyszerként használhatók fel a gyógyászatban fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére, amilyen pl. a reumás ízületi gyulladás. A találmány szerinti új p-aminometil-benzoil-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik az (LA) és (IB) általános képlettel írhatók le, a képletben R 2-piridil- vagy 6-metil-2-piridil-csoport, Y NJN-dialkil-amino-, N,N-fenil-alkil-ammo-, N- alkil-N-cikloalkil-amino-, N,N-p-klór-fenil-amino-, N-metil-N-[N',N’-dialldl-kmbamoil-metil]-amino-, pirrolidino-, piperidino-, 2-metil'-piperidino-, 2-etilpiperidino-, 1-azaciklooktil-, N-metil-piperazinovagy morfolinocsoport, Z piridiniumesoport és A egy gyógyászati szempontból elfogadható anion. Valamennyi találmány szerinti vegyiilet a gyógyászatban — mint már említettük — az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító oxikámok clő-vegyületeiként használható, amelyekből leszáimaztathatók. Az „elő-vegyület kifejezés ebben az összefüggésben alkalmazva olyan vegyületekre utal, amelyek gyógyszer-prekurzorok, azaz a beadagolást és az abszorpciót kővetően in vivo a gyógyszerré alakulnak át valamilyen anyagcsere-folyamat vagy -reakció — pl. hidrolízis — segítségével. Ennélfogva ezek az új vegyületek különösen értékesek, nem-szteroid gyógyszerként, fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére (amilyen különösen a reumás ízületi gyulladás) és különösen alkalmasak a különböző gyógyszer-adagolási formákban való felhasználásra, ideértve az orális, helyi vagy parenterális bevitelt. Ezenkívül a találmány szerinti elő-gyógyszerek rendkívüliek abból a szempontból, hogy könnyen oldódnak híg savakban (ezért könnyen oldatba mennek a gyomorsav hatására), stabilak savas közegben és magas aktivitást mutatnak gyulladásgátló/fájdalomcsillapító szerekként állatokban, napi egyetlen dózis alkalmazása esetén. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek kitüntetett beviteli módja az orális, bár ezekből az oldható vegyületekbői parenterális készítmények ugyancsak könnyen előáüíthatók. Ilyen vonatkozásban különleges érdeklődésre tarthatnak számot a találmány szerinti vegyületek közül az olyan jellegzetes és kitüntetett vegyületek, mint amilyenek a következők, ideértve sósavval képzett addíciós sóikat: 2-metil-4-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-N-(2-pi ridil)-2H-l ,2-benzotiazin:3.-karboxamid-l ,1-dioxid; 2-metü-4-(4-piperidino-metil-benzoiloxid)-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karBôxamid-1,1 -dioxid; 2-metil-N-(6-metil-2-piridil)-4-(4-piperidino-mctil -benzoiloxi)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid; 2-metil-4-[4-(4-metil-pipcrazino-metil)-benzoiloxi]-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxa mid-l,l-dioxid és a 2-metil-4-(4-piridinium-metilbenzoil)-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karbox amid-1,1 -dioxid-klorid. Ezek a konkrét vegyületek különösen akkor hatásosak számos gyulladásos betegségek kezelésében, ha orális vagy parenterális úton visszük be ezeket A találmány szerinti új vegyületek előállítására irányuló eljárásban a (II) általános képletű kiindulási oxikám vegyületeket—e képletben R jeletnése az előbbiekben meghatározott — legalább egy mólegyenérték-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
