200177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-karbonsavak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új tiazolidin -4(S)-kmbonsav-származékok és farmakolőgimlag hatásos sóik előállítására, ahol:

R1 jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, indanil csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pinolílcsoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített furil-, ticnil-, benzofurilcsoport, adott esetben hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoporttal 1-4 szénatomos alkil- és hidroxilcsoporttal egyidejűleg szubsztituált piridilcsoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsopoittal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltíocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal 1,2 vagy 3-szorosan szubsztituált fenilcspport.

R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkálifém- vagy alkáüföldfématom.

R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben klórfenoxi csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport

A találmány szerinti vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyiiletet, mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy R’ CO- általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy áttett esetben klórfenoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, inert oldószerben, 0-50 *C közötti hőmérsékleten—előnyösen szobahőmérsékleten — adott esetben savkatalizátor jelenlétében egy RiCHO általános képletű vegyűlettel reagáltatok, majd az így kapott (I) általános képletű vegyttletet— mely képletben az R1 csoport jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben klór-fenoxi-csoporttal helyettesit 1-6 szénatomos alkanoilcsoport—a reakcióelegyből izolálunk és/vagy kívánt esetben

i) RXN2 általános keletű diazo-alkánnal, ahol Rx jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagál tatunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy

ii) egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyiiletet, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentébe a tárgyi körben megadott, inert oldószerben (RYC0)20 vagy RYCOX általános képletű vegyűlettel, amely képletben RY jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol a képletben R3 jelentése adott esetben klór-fenoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése tárgyi kör szerinti és/vagy

iii) a fenti eljárásrác bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyiiletet alkálifém- vagy alkáliföldfém sóvá alakítunk.

A tiazolidin-4-karbonsavak között biológiailag hatásos molekulákat már leírtak, közöttük ismertek májvédő hatású vegyűletek is.

A 923.562. lajstromszámú francia szabadalom olyan új tiazolidin-4-karbonsavat ír le, amely májvédő, májregeneráló, antinekrotikus és proteinotróp halt)

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tású.

A 2.116.629. lajstromszámú NSZK-beli szabadalom oly módon állít elő tiazolidin-4-karbonsavszármazékokat, hogy tiazolidin-4-kaibonsavat rcagáltatnak «îvanhidriddel vpgy cisztein-hidrokloridot reagáltatnak piroszőlősawal (2-metil-2,4-tazolidin-dikarbonsav) vagy m-formil-fenoxiecetsawal /2-(2’fenoxi-acetil)-tiazolidin-4-kaibonsav/, illetve egyéb szerves savakkal. A leírt vegyűletek májvédő hatással rendelkeznek.

Hiperlipémiás hatású a 2.446.100. lajstromszámú NSZK-beli szabadalomban leírt 5,5-dimetil-3-(pklór-fenoxi-izóbutiril)-tiazolidin-4-karbonsav.

A 2.614.798. lajstromszámű NSZK-beli szabadalomban 2-metilamino-5-(5-nitro-2-furfuriliden)-tiazolin^4-on és . 3-metil-2-imino-5-(5-nitro-furfiirilidén)4tiazolidin-4-on vegyűleteket írnak le, amelyek kombináltan alkalmazva szinergista hatást fejtenek ki, a papíriparban a feldolgozás során a nyálkaképződést akadályozzák meg.

A 751.482. lajstromszámú belga szabadalom tiazolidin-2,4-dikarbonsavakat és származékait írják le. A leírt vegyűletek máj védő, májregeneráló és detoxikáló hatással rendelkeznek. A tiazolidin-2,4-dikarbonsav előállítását ciszteinból végzik nátrium-acetáttal trietilamin jelenlétében.

F. Asinger és munkatársai közleményükben (Monatshefte für Chemie 114,47-63 /1983/) 5,5-dimetiltiazolidin-4-(R,S)-kaibonsavak és származékaik előállításával foglalkoznak. A közleményben leírt eljárás szerint D,L-penicilIamin-hidrokloridot különféle aldehidekkel és ketonokkal kondenzálnak és célvegyületeiket 2 kirali táscentrummal rendelkező racem formájában nyerik sósavas só, illetve szabad bázis formájában. Az előállított vegyűletek biológiai hatását nem vizsgálják, a kondenzáció mechanizmusa képezi kísérleteik tárgyát.

Apenicillamin több funkciós csoporttal rendelkező aminosav, amelynek egyik jellemző reakciója a karbonilcsoportot tartalmazó vegyületekkel történő kondenzáció és az ebből következő gyűrűzárődás. A reakció révén 2. helyzetben különböző csoportokkal szubsztituált 5,5-dimetil-tiazolidin-4-karbonsavak keletkeznek. A keletkezett vegyietekből további kémiai átalakítás révén észterek, amidok, S-származékok és N-származékok állíthatók elő.

Mint a technika állásából ismert, a tiazolidin-karbonsav származékok egy része májvédő hatású. A májvédő hatás az eddigi ismeretek szerint abban nyilvánul meg, hogy a tiazolidin-karbonsavak szerepet játszanak azokban a folyamatokban, amelyekben a szervezet és ezen belül a máj bizonyos enzimjeinek újra aktiválása történik azáltal, hogy a felszaporodott diszulfíd-csoportok újra szabad tiol-csoportok formájába kerülnek.

Ismertek azok a kísérletek, amelyek szerint a tiazolidin-4-karbonsavak előállítása D,L-ciszteinből vagy D^-penicillam inból kiindulva történik. Mindkét reakciótípusban végül olyan racém vegyűletek keletkeznek, amelyek 2-2 aszimmetriacentrummal rendelkeznek, ami négy különböző térszerkezetű izomert eredményez reakciókként A keletkező különböző térszerkezetű molekulák eltérő biológiai aktivitással rendelkeznek, előfordulnak közöttük inaktív formák is.

2