200176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-/4-(2-furoil-(2-piperazin)-1-il/-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hcl vízmentes delta-alakjának előállítására
HU 200176 B 1 A találmány tárgya eljárás 2-[(4-furoil)-(2-piperazin)-1 -il]-4-amino-6,7 -dimetoxi-kinazolin-hidrokk) - rid (prazosin-hidroldorid) új, vízmentes, stabil, kristályos formájának előállítására. A prazosin-hidroklorid ismert antihiDertenzív hatású (D képletű vegyüld. Ezt a hatóanyagot először a 3.511.836. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás említi. Később a prazosin-hidrokloridnak különböző polimorf alakjai váltak ismertté. így a27.08.192. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban az a-, a 5-, a y-alakot, polihidrát/dihidrát alakot, a monohidrátot, a 6- és a metanolét formát ismertetik. Az itt közölt adatok alapján az egyes fonnák bizonyos jellemző IR-sávokat és a kromatogramok pedig jellemző csúcsokat mutatnak. A 27.08.192. sz. NSZK- beli közzétételi irat szerint a prazosin-hidroldorid a formájának csekély higroszkópossága és stabilitása előnyt jelent kezelése, tárolása és készítménnyé formálisa során. A prazosin-hidrokloridnak egy másik kristályos alakját ismerteti a 34.29.415. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat Az adatok alapján a 5-alakként jellemzett anyag nem higroszkópos. A közűit jellemző IR-sávok alapján feltételezhető, hogy a 34.29.415. sz. NSZK- beli közrebocsátási iratban említett 5-forma azonos a 27.08.192. sz. NSZK-beli közzétételi iratban leírt aprazosin-hidrokloriddal. Jelen találmány célja új, eddig ismeretlen, rendkívül stabil és állandóan reprodukálható kristályos prazosin-hidroklorid előállítása. A feladatot a találmány szerint úgy oldottuk meg, hogy előállítottuk a prazosin-hidroklorid S(szigma>alakjáL A találmány szerinti eljárással előállított 8- alakot egy KBr-ban felvett jellemző IR-spektrom határozza meg, amelynek abszorpciós sávjai a következő táblázatban megadott hullámhosszokon illetve frekvenciáknál vannak. Táblázat Jellemző sávok pm cm'1 2,90 3445 szingulett (éles) 9,90 1010 * duplett 13,03 768 szingulett (éles) A prazosin-hidroklorid új, kristályos, vízmentes frakkját az alábbiak szerint állítjuk elő:- az CD képletű 2-/4-(2-íuroil)-(2-piperazin)-l-U/- 4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint (prazosin-bázis) savval, majd kloridsóval kezeljük,- az előállított, jól megszárított (II) képletű prazosin-hidroklorid-hidrát-S-alakját metanollal reagáltatjukés- ezután a keletkezett (Hl) képletű prazosin-hidroklorid-metanolát fi-alakját megszárítjuk. A következőkben az egyes lépéseknek megfelelen részletesen mutatjuk be az eljárást 2 I. lépés Az első lépésben az (I) képletű 2-/4-(2-furoil)-(2- piperazin)-l-il/-4-amino-6,7-<limetoxi-kinazolint (prazosin-bázis) oldatban, magas hőmérsékleten, így például 30-100 *C-on kezeljük, amikoris a prazosinbázist és a jégecetet eltérő mólarányban, dőnyösen 1:2 mólarányban adagoljuk. A reakcióoldat előnyösen metil-glikolból, vízből és jégecetből áll, de például dietilén-glikollal, vízzel és gyenge szerves savakkal, így például hangyasavval, propionsawal, vajsavval, glikolsawal, glicerinsavval, izovajsawal, n-valeriánsawal és kapronsavval is dolgozhatunk. A metilén-glikolból, vízből és jégecetből álló reakcióközeget azonban előnyben részesítjük. Ezután a reakcióelegyhez magas hőmérsékleten, például 30-100 *C-on, előnyösen a prazosin-bázisra vonatkoztatva feleslegben például 30%) vizes ammónium-kloridos oldatot adunk. A reakció időtartama 10-60 perc, például kb. 30 perc. A keletkezett terméket jól megszárítjuk; ezt például 100 *C hőmérsékleten, vákuumban végezhetjük. TT lépés A második lépésben a jól megszárított prazosinhidroklorid-hidrát S-alakja 5-60 perc alatt, előnyösen 30 perc alatt, 20 *C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete között, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérsékletén metanolban prazosin-hidroklorid-metanolát-S-alakká reagál. ül. lépés A prazosin-hidroklorid-metanolát-fr-alakot vízmentes prazosin-hidroklorid fr-alakká alakítjuk, a kristály-metanol eltávolítása útján. A prazosin-hidroklorid-metanolát-S-alak szárítását dőnyösen vákuumban, körülbelül 90-120 * hőmérsékleten, dőnyösen 105-110 *C-on folytatjuk le. A szárítás időtartama körülbelül 4-20 óra, előnyösen 15 óra. A találmány szerinti eljárással előállított prazosinhidroklorid új alakja az eddig ismertté vált polimorf alakokhoz képest meglepő módon stabilabb. Ezt stabilitási vizsgálatok alapján állapítottuk meg, amikoris a találmány szerinti eljárással előállított prazosinhidroklorid 5-alakját különböző tárolási körülmények között vizsgáltuk. így például a mintákat 45 *C, 55 ‘C és 75 ‘C hőmérsékleten 12 héten keresztül tároltuk. Ezután a mintákat az IR-spektrumok alapján és HPLC-vel (összetétel-meghatározás) ellenőriztük. Nappali fénynél, három hetes vizsgálat után sem állapítottunk meg látható elváltozásokat A különböző mintákat hat hetes pH» 1-10-es vizes szuszpenzióban nappali fénynél, valamint 45 *C, 55 *C és 75 *C (12 hetes időtartamánál történő vizsgálata során sem tapasztaltunk látható elváltozásokat A minőségi kiértékdésnél a paraméterek ugyancsak változatlanok maradtak. A megfelelő összehasonlító vizsgálatok alapján azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított prazosin-hidroklorid új S-alakja stabilitás tekintetében felülmúlja a 27.08.192. sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismert prazo6Ín-hidroklorid-fr-alakoL A találmány szerinti eljárással előállított prazosinhidroklorid új 5-alakja nem higroszkópos. Ez azt je-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
