200175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
HU 200175 B A találmány (I) általános képletű 1-(adott esetben halogénatommal helyettesített) etil-7-helyettesített- 4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3 -karbonsavak és gyógyászatiéig alkalmazható savaddíciós sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 7-helyettesített-kinolin-karbonsavak, (mely képletben R4 jelentése oiperazinil- vagy 4-metil-piperazinil-csoport R1, Rz és R3 jelentése azonos vagy különböző, hidrogén vagy halogénatom) kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek (J. Med. Chem. 1986,29,445, Drugs Fut. 1984.2,246,23rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abstr. 658, 7th Int Symp. Fut. Trends Chemother. 1986,86). Az (I) általános képletű vegyiiletek 6,7,8-trifluor- 4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok reakciójával állíthatók elő (887.574. számú belga, 2.057.444. számú brit, 537.813. számú ausztrál, 106.4489. számú európai szabadalmi leírások). első lépésben a 6,7,8-trifhior-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilészterből az 1 helyzetben megfelelően szubsztituált származékot állítják elő, majd az észtercsoportot hidroüzálják, és a kapott közbenső terméket a megfelelő aminnal reagáltatják. (Például az 1 -(2-fluor-etil)-6,8-difluor- l,4-dihidro-7- (4-metil-l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav-sósavas só előállítása esetén az első két lépés hozama; 393%; reakcióideje: 12,5 óra; az utolsó lépés hozama: 663%, reakcióideje 6 óra. Találmányunk szerint az (1) általános képletű 1- (adott esetben halogénatommal helyettesített)-etil7- helyettesített-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) egyszerű úton, jó hozammal igen rövid reakcióidő alkalmazásával állíthatók elő a (II) általános képletű borát származékok (mely képletben R jelentése halogénatom, vagy 2-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, R , R , és R3 jelentése a fent megadott) és a (III) általános képletű ciklusos aminok vagy sóik (mely képletben R5 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport) reagál tatása során képződő TV általános képletű borát származékok (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyős foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű borátszármazékokat (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott) izolálás nélkül alakítjuk az (I) általános képletű kinolin-3 -karbonsavakká. A (TV) általános képletű közbenső származékok új vegyületek. A (II) általános képletű borát származékokat adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a (ül) általános képletű ciklusos aminokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etilketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietíl-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-dekanolt, butanolt, halogénezett szerves oldószereket például kloroformot, diklóretánL Savmegkötőszerként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos ami-1 nokat, így piridint, l,5-diazabiciklo[5,4,0undec 5- ént, 13 -diazabiciklo[4,3,0] non-5-ént, 1,4-diazabiciklo[233]oktánt, míg szervetlen bázisként alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karuunátot, káliurn-hidrogén-karboriátot, nátrium-hidroxidot, kálcium-hidroxidot Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a (ül) általános képletű aminok feleslegét A (H) általános képletű bőr-származékokat és a (III) általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertől is függőói, 10-200 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,1-10 órás reakcióidő mellett Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A (TV) általános képletű bórátokat (mely képletben R*, R, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott), kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikuskörülmények közöd hidrolizálhatjuk az (I) általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká (mely képletben R , R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott). A (IV) általános képletű vegyület, az oldószertől függően, például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálással vagy adott esetben bepárlással kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók az alkálifémek hidroxidjai vagy karbonát-sói, továbbá az alkáliföldfémek hidroxidjainak vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a (TV) általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxi, káliumhidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbo nát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával, melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű borátok hidrolízisét hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, propionsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt esetben a (TV) általános képletű vegyületek vizes közegből végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, szulfoxidokat, például dimeül-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képződött (0 általános képletű kinolin-3-karbonsavakat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztásával, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű kinolin-3- karbonsavakat (mely képletben R , R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
