200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200163B 2 A találmány tárgya eljárás a pantetinnek 3-piridln-ecetsawal és 3-(3-piridll-metoxi-karbonil)proplonsawal képzett új észterei előállításéra. E vegyületek erős és hosszantartó lipidszint-csökkentő hatást mutatnak, és nincsenek kellemetlen mellékhatásaik. A pantetin lipidszint-csökkentő hatású nikotinon-származékai ismertek. így például a 80.102.566. számú közzétett japán szabadalmi leírás ismerteti a nikotinoil-pentetin-származékokat, a 80.102.567. számú japán szabadalmi leírás és a 4.288.441. számú amerikai szabadalmi leírás a nikotinoil-pantetein-származékokat írja le. Továbbra is fennáll azonban az igény a hosszabb hatású hatóanyagok iránt. A találmány célkitűzése az volt, hogy erős és hoszszantartó hipokoleszterémiás (koleszterinszintcsökkentő) hatású vegyületeket találjunk, amelyek nem váltanak ki nem-kívánatos mellékhatásokat. Ilyen vegyületek a pantetinnek olyan, 3-piridinecetsawal és/vagy 3-(3-piridil-metoxi-karbonil)propionsawal képzett észterei, amelyekben a hidroxilcsoportok és (a pantetein esetében) a merkaptocsoport hidrogénatomja(i) helyén az említett savakból leszármaztatható acilcsoport(ok) szerepel(nek). A találmány tárgya eljárás biológiailag aktív vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R és Rt jelentése egyaránt 3-piridin-acetil-csoport vagy 3-(3-piridil-metoxi-karbonil)-propionilcsoport, R2 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R és Rí jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy a találmány szerinti valamennyi vegyiilet esetén R és Rj jelentése az (I) általános képletre megadott, vegyületek előállítására. A szerves kémiában járatos szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek a pentetin észteresített származékai, ha R2 jelentése (IV) általános képletű csoport, akkor a diszulfidcsoportot (-S-S-) tartalmazó pantetin-származékokról van szó. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a pantetint egy szerves oldószerben, a kondenzációs reakciót elősegítő bázikus katalizátor jelenlétében, továbbá a reakcióhoz használt savra számított körülbelül egyenértéknyi mennyiségű kondenzálószer, célszerűen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, —15 °C és 25 “C közötti hőmérsékleten, molárisán fölöslegben vett 3-piridin-ecetsawal vagy 3-(3-piridil-metoxi-karbonil)-propionsawal rcagáltatjuk. A (II) és (ül) képletű csoportok beviteléhez használt sav mennyisége nyilvánvalóan attól függően változik, hogy hány ilyen csoportot kívánunk a pantelin molekulájával összekapcsolni. így például, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése a (II) vagy (III) képletű csoportok valamelyike, Rl jelentése hidrogénatom és R2 jelentése (IV) általános képletű csoport, akkor legalább két mólnyi mennyiségű savat kel' használnunk. Ugyanez érvényes, ha mind R, mind R i jelentése a (II) és/vagy (ül) képletű csoportok valamelyike, és ugyanakkor R2 jelentése hirodgénatom. A reakcióhoz használt szerves oldószer anyagi minősége nem döntő jelentőségű feltéve, hogy nem gyakorol káro6 befolyást a reakcióra. Kényelmesen használhatunk például diklór-metánt, kloroformot, etil-acetátot, tetrahidro-furánt, dioxánt, dietil-étert, dimetil-formamidot, acetont vagy benzolt, némileg előnyös, ha diklór-metánt használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót piridinbcn, mint oldószerben végezzük, ebben az esetben az N-acil-karbamid-származékok egyidejű keletkezésének megakadályozása céljából előnyösen katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk az elegyhez [Acta Chem. Scandinavica, B 3JL 410 (1979)]. Ugyancsak nem döntő jelentőségű az oldószer mennyisége, ezt a reakció körülményeitől és az alkalmazott reagensek mennyiségétől függően határozhatjuk meg. A kondenzációs reakció katalizátora lehet valamely alifás, előnyösen tercier amin, vagy pedig valamely gyűrűs amin. Katalizátorként használhatunk trialkil-aminokat, mint például trimetil-amint vagy trietil-amint, továbbá helyettesített piridineket, például dialkil-amino-piridin-származékokat, mint például 4-dimetil- vagy 4-dietil-amino-piridint; ezenkívül alkalmazhatunk 4-(l-pirrolidino)-piridint is. Előnyösen 4-dimetilvagy 4-dietil-amino-piridint használunk. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakciót — 15 ®C és + 25 °C között végezhetjük. Legtöbb eset ben a reakciót előnyösen 0 °C körüli, és még előnyösebben —15 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakcióhoz szükség van egy kondenzálószerre is. E célra előnyösen valamely karbodiimidet használunk, különösen alkalmas a diciklohexil-karbodiimid. A reakció időtartama nem döntő jelentőségű, ez a tényező a reagensek reakcióképességétől, a megválasztott hőmérséklettől és az oldószer mennyiségétől függően változhat. Általában a reakció 3 óra és 40 óra közötti idő alatt játszódik le, előnyösen 6 óra és 24 óra alatt. A végterméket a szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal különíthetjük el a reakcióelegyből. Miután a termék a reakcióelegyben oldott formában, szilárd anyagok jelenlétében van jelen, a szilárd részeket kiszűrjük, majd az oldószert ledesztüláljuk, és tisztítás céljából a maradékként kapott terméket előnyösen feloldjuk valamely oldószerben, vagy oldószerelegyben, és kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Utána az elutumról az oldószert ledesztilláljuk, és így kielégítően tiszta állapotban kapjuk a végterméket. A találmány szerinti vegyületek szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyát. E célra alkalmas szerves savak például a karbonsavak és szulfonsavak, amelyek további reakcióképes csoportokat, mint például hidroxilcsoportot, aminocsoportot és más, hasonlókat is tartalmazhatnak. Alkalmas szerves savak az alábbiak: hangya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
