200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

16

HU 200182B

16

xán-l,2~diamint kapunk, fP.: 78 1,87x103 Pa,ez

• termék 17”Con állva megszilárdul.

Analízis a CsH isN'2 képlet alapján:

számított: C 67,55, H: 12,75, N: 19,70%;

talált: C: 67,50, H: 13.10. N: 19,65%.

9 példa

transz-( ± )-N-Metil N 12 (metil-amino)-ciklohe xilj-benzofbjtiofén 4-acetamid-monohidroklorid

4,65 g (24 millimól) benzn[b]tiofén-4-ecetsav és 3,95 g (24 millimól) karbonil-diimidazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát félórán át forraljuk, majd 0 °C hómérsékletre hütjük és 25 perc alatt hozzácsepegtetjök 3,0 g (21 millimól) transz-f ±)NJ4’-dimetil-ciklohexán-l,2-diamin 10 ml tetrahidrofuránnal készült, —13 "C hőmérsékleten kevert oldatához. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 100 ml vizes káliumkarbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztillálva olajos maradékot kapunk, melyet Waters 500 Prep jelzésű szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítunk, eluensként etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:20:1 arányú elegyét használjuk. íly módon világossárga színű olaj formájában 3,3 g terméket kapunk.

nümax(folyadékfilm): 3320, 1635 cm1.

Sósavai& só előállítása: L) módszer

A fenti 3,3 g súlyú olajat feloldjuk 100 ml dietüélerben, az oldatot egy vattacsomón átszűrjük, majd savas kémhatásig dietil -éteres sósav oldatot adunk hozzá. A kivált, fehér színű csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. íly módon 3,0 g (hozam: 40%) transz-( ±)-N-metil-N-[2-(aminometil)-ciklohexil]-benzo{|b]tiofén-4-acetamid-mono-hidrokloridot kapunk. Op.: 208—229 °C.

IQ. példa

transz-( ±) N(2-[(cikIopropil-metil)metil-aminol-ciklohexil)-N-metil-benzo[[b]tiofén-4-acetam id-mono-h idroklorid

200 mg (0,57 millimól) transz-(±)-N-metil-N[2 (amino-met il)-ciklohexü |-benzo[[b]tiofén-4-ace tamid-mono-hidroklorid 10 ml dildór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatot, és így felszabadítjuk a megfelelő amint. Az így kapott olajat feloldjuk 1 ml diklór - metán ban, hozzáadunk 0,15 ml (1,1 millimól) trie(il-amint és 220 mg (1,6 millimól) bróm-metü-ciklopropánt, és a reakcióelegyet 26 órán át forraljuk. Ezután az elegyet 70 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük. Ezután háromszor 15 ml diklór metánnal kirázzuk, íly módon olajos terméket kairnnk. Ezt az olajat szilikagélen kiomatografál- Juk, eluensként etil-acetát és trietil-amin 100:1 aránvu elegyét használjuk. íly módon 200 mg (hozam: 9 %) tians/-( ±)-N-(2-[(Cikloprop-metil)-metilar.in ; i iV1ohexil)-N-metü-benzo[[b]tiofén-4-ace!»n’t,t<, kapunk.

' N MR-spektrum (CDClj): 0,7- 0.0 (5H, m).

nümax(folyadékfilm): 3080,1635 cm'1.

250 mg így kapott olajból a fenti L) módszerben leírt módon készítünk sósavas sót, amelyet diklórmetán és dietil-éter elegyéből kristályosítunk át. íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 200 mg (hozam: 73%) terméket kapunk, op.: 229—234 °C.

LLjpélda

transz-( ± )-N-metil-N-(2-[metU-(2-propenil)-am ino]-ciklohexil)-benzo[[b]tlofén-4-ace tamid-monohidroklorid

400 mg (1,13 mól) transz-( ± )-N -metü-N-[2- (metil-amino)-ciklohexilj-benzo[fb]tiofén-4-aceta mid-mono-hidroklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 30 ml vizes kálium-karbonát-oldatot, és így felszabadítjuk a megfelelő amint. Az így kapott olajat feloldjuk 10 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml diklór-metánt, majd 0,3 ml (2,2 millimól) trietil-amint és 257 mg (2,1 millimól) allil-bromidot. A reakcióelegyet 6 órán át 50—60 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10%-os vizes kálium-karbonát-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A szerves részekből olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként etil-acetát és trietilamin 100:1 arányú elegyét használjuk. íly módon transz-( ± )-N-metil-N-/2-[metil-(2-propenil)amino]-ciklohexi!/-benzo[lb]tiofén-4-acetamidot kapunk.

1H-NMR-spektrum (CDCb): 6.0-A3 (3H, m).

nümax (folyadékfilm): 1637 cm .

A sósavas sót a fenti L) módszerrel állítjuk elő, és diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át. íly módon fehér színű, szilárd anyag formájában 170 mg (hozam- 57%) terméket kapunk, op.: 209—211.5 °C.

12. példa

transz-( ± )-N-Metil-2-(piperidin-l -il)-ciklohexil -amin

5,0 ml (39 millimól) N-metil-azabiciklo[4.1.0J- heptán, 3,9 ml (39 millimól) piperidin és 0,2 g am- ’ mónium-klorid 0,4 ml vízzel készült oldatának elegyét 5,5 órán át forraljuk. A nyersterméket golyóscsöves desztilláló készülékben, 2,66xl03 Pa nyomáson 210 ®C hőmérsékletű fürdőben ledesztüiáljuk. íly módon színtelen folyadék formájában 3,2 g (hozam: 42%) transz-(±)-N-metil-2-(piperidinl-ü)-ciklohexü-amint kapunk.

H-NMR-spektrum (CDCb): 2,34 (3H. s).

13. példa

transz-( ± )-N -metü-N-[2-(piperidin-1 -ü)-cildohexilj-benzofbjtiofén-4-acetamid-monohidroklorid

0,50 g (2,6 millimól) benzo(b]tiofén-4-ecetsav és 0,46 g (2,8 millimól) karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,46 g (2,3 millimól) transz-( ± )-N-metil-2-(piperidin-l -il)-ciklohexil-amin 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9