200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200162B 10 díul laktózt, mannitot, keményítőt, kalcium foszfátot, szorbitot, metil-cellulózt vagy ezek keverékeit Az ilyen orális adagolásra szánt készítmények tartalmazhatnak ezenkívül csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot, nagy molekulasúlyú polimereket, mint például polietŰén-glikolt, nagy molekulasúlyú zsírsavakat, mint például sztearinsavat, szilícium-dioxidot, valamint a szilárd készítmény szétesését elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, továbbá nedvesítőszereket, mint például nátrium-lauril-szulfátot. Az orális adagolásra szánt gyógyászati készítmények lehetnek bármely alkalmas formában, például tabletták, kapszulák, szögletes tabletták, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók vagy vízzel és/vagy más cseppfolyós közeggel a felhasználás előtt oldatba . ihető száraz porok formájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és/vagy ezek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit helyileg olyan kenőcsök vagy krémek formájában alkalmazhatjuk, amelyek körülbelül 0,1 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, valamely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt kenőcs- vagy krémalapanyag kíséretében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és/vagy ezek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit emlősöknek rektálisan (a végbélen át) kúpok formájában adagolhatjuk. A kúpokat úgy készítjük, hogy valamely alacsony olvadáspontú viaszt, mint például zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, majd a hatóanyagot az olvadékban keverés útján egyenletesen eloszlatjuk. Ezután a megolvasztott, egyenletes keveréket megfelelő méretű öntőformákba öntjük, hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszilárdulni. A szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák tartalmazhatnak ízesítőanyagokat, édesítőszereket és/vagy konzerválószereket, mint például p-hidroxi-benzoesav-alkil-észt ereket. A cseppf olyós halmazállapotú gyógyszerformákban lehetnek továbbá szuszpendálószerek, mint például szorbit, glükóz vagy más cukrokból készült szirupok. metil-, hidroxi-metil-, vagy karboxi- me- tilcellulóz, valamint zselatin, ezenkívül emulgeálószerek, mint például lecitin vagy szorbit-monooleát, továbbá a szokásos önmagában ismert sűrítőszerek. A cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformákban lehetnek továbbá szuszpendálószerek, mint például szorbit, glükóz vagy más cukrokból készült szirupok, metil-, hidroxi-metil-, vagy karboxi-metil-cellulóz, valamint zselatin, ezenkívül emulgeálószerek, mint például lecitin vagy szorbit-monooleát, továbbá a szokásos, önmagában Ismert sűrítőszerek. A cseppfolyós halmazállapotú készítményeknek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét kívánt esetben kapszulákba is tölthetjük, például zselatin kapszulákba. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen dózisegység-formájúak. Egy ilyen gyógyszerformában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó dózisegységekre van felosztva. A dózisegység-forma lehet valamely becsomagolt készítmény, ahol a csomag a készítmény meghatározott mennyiségeit tartalmazza. Egy ilyen becsomagolt készítményben lehetnek például tabletták, kapszulák vagy tasakba, fiolába vagy ampullába töltött porok. A dózisegység-forma lehet maga a kapszula, keményítő-kapszula vagy tabletta is, vagy pedig az ezen fonnák megfelelő mennyiségét tartalazó csomag. A dózisegység-formájú készítményben a hatóanyag mennyisége az adott alkalmazástól és a hatóanyag hatáserősségétől függően 0,5 mg és körülbelül 350 mg között változhat, illetve ezen értékek közé állíthatjuk be. Ha e vegyületeket a jelen találmány szerinti gyógyászati eljárásban a szervezetbe adagolva, fájdalomcsillapító szerekként használjuk, akkor e hatóanyagokat a kezelt egyed testsúlyára számítva körülbelül 0,05 mg/kg és 2,0 mg/kg közötti mennyiségijén alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az alábbi A—D/módszerek leírásában megadjuk a jelen találmány szerinti (1) általános képletű, ahol NR1R2 jelentése pirrolidinilcsoport, vegyületck előállítására szolgáló általános szintetikus módszereket. Az utánuk leírt 1—30, példák a találmány szerinti eljárással előállítható egyes vegyületek előállítását szemléltetik. Általános szintetikus módszerek Amid-monohidrokloridok előállítása (2 millimólos méretben) A) módszer 2 millimól megfelelő karbonsavból 20 ml diklórmetánban 5 ml tionil-kloriddal készített savklorid oldatához keverés közben hozzáadjuk 364 mg (2 millimól) transz-N-metil-2-(pirrolidin-141)-ciklohexil-amin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd kis térfogatra betöményítjük, és dietil-étert adunk hozzá mindaddig, míg már nem válik ki több csapadék. A terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és éjszakán át egy szárítószekrényben, csökkentett nyomáson, 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. B) . módszer 2 millimól megfelelő karbonsavból 10 ml diklórmetán és 10 ml dietil-éter elegyében 5 ml tionil-kloriddal előállított savklorid oldatához keverés közben hozzáadjuk 364 mg (2 mülimól) transz-N-metil-2-(pirrolidin-il)-ciklohexil-amin 5 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd dietü-étert adunk hozzá mindaddig, míg már nem válik ki több csapadék. A terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és éjszakán át egy szárítószekrényben csökkentett nyomáson, 70 “C hőmérsékleten szárítjuk. Q módszer 2 millimól megfelelő karbonsav 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 356 mg (22 millimól) karbonü-diimidazol 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzá adjuk 364 mg (2 millimól) transz-N-metil-2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil-amin 10 ml tetrahldrofurán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
