200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 HU 200162B tű gyűrűs diamint egy savhalogeniddel általában szobahőmérsékleten, valamely alkalmas oldószerben, egy savmegkötőszer, mint például egy tercier amin vagy egy alkáli-fém vagy alkáli-földfém karbonátja vagy hidrogén-karbonátja jelenlétében reagáltatjuk. Az amin és a savhalogenid elegyét mindaddig állni hagyjuk, míg a reakció le nem játszódik. Miután az (II) általános képletű gyűrűs diamin és a (ül) általános képletű sav vagy a sav származéka közötti reakció lényegében lejátszódott, a kívánt terméket a szerves kémiába járatos gyakorlati szakemberek előtt jól ismert módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. Eljárhatunk például oly módon, hogy a reakcióelegyről az oldószert és a reakcióelegy más illékony összetevőit csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így általában olaj formájában kapjuk a terméket. Ezután ezt a desztillációs maradékot feloldjuk valamely oldószerben, például dietil-éterben, az oldatot először valamely só, például nátrium-liidrogénkarbonát oldatával, majd vízzel mossuk. A szerves részt elválasztjuk, például vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és a dietil étert vagy más oldószert ledesztilláljuk. íly módon a kívánt terméket általában olaj vagy kristályos, szilárd anyag formájában kapjuk. A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt transz-1,2-diamino-ciklohexán-származékokat a 4.145.435. számú amerikai szabadalmi leírásban részletezett módszerekkel állítjuk elő. A (III) általános képletű karbonsavak ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert reakciósorokkal állíthatók elő. A karbonsavak (TV) általános képletű acil-imidazol-származékait úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A fenti eljárással kapott olyan vegyületeket, ahol a képletben Rí jelentése metilcsoport, R.2 jelentése hidrogénatom, X és A jelentése az (I) általános képletnél megadott ciklopropil-metil- vagy 2-propinilhalogeniddel vagy az (a) vagy a (c) általános képletű csoportokat hordozó halogeniddel történő reagáltatással kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol a képletben R2 jelentése ciklopropil-, metil- vagy 2-propiniI-csoport vagy (a) vagy (c) általános képletű csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szabad bázis formáját kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, egyszerűen átalakíthatjuk a savaddíciós sókká, mégpedig oly módon, hogy valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk őket. Ilyen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, salétromsav, főszforsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav, glűkonsav, aszkorbinsav, szulfaminsav, oxálsav, pamoesav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és más, rokonszerkezetű savak és ezek keverékei. A találmány szerinti vegyűletek szabad bázis formája, és savaddíciós sóik bizonyos fizikai tulajdonságaikban, mint például a poláros oldószerekben való oldhatóságuk tekintetében különbözhetnek, de egyébként, a jelen találmány céljait tekintve egyenértékűek. A jelen találmány szerinti vegyületeknek jelentős fájdalomcsillapító hatásuk van, és emellett-----a kappa-opioid-receptorokhoz való szelektív kötődésük révén-----csak minimális mértékben okoznak hozzászokást. A fájdalomcsillapítókon kívül a szelektív kappa-agonisták Is az opioid receptorok által közvetített nyugtató hatást, diurézist és kortikoszteroid-szint emelkedést váltanak ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fájdalomcsillapító szerekként, valamint vízhajtó szerekként és pszichoterápiás hatóanyagokként is használhatjuk. Az (I) általános képletű jellemző vegyületek állatokon, például egereken hatásosnak mutatkoztak a fájdalomcsillapító hatás kimutatására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokban, például a writhing (vonaglási) és hot plate (forró lapos) vizsgálatban. így például, az 1. és 2. példa szerinti vegyületek az állatok testsúlyára vonatkoztatva 10 mg/kg szubkután (a bőr alá adott) dózisban megszűntetik a vonaglást az acetil-kolinnal kiváltott vonaglási vizsgálatban. Az 1. példa szerinti vegyület 10 mg/kg szubkután dózisával kezelt egerek a kontrolihoz képest ugyancsak hosszabb ideig tűrték az 55 *C hőmérsékletre felmelegített forró lap hőmérsékletét. Az opioid receptorokhoz való kötődés mértékének meghatározására szolgáló in vitro vizsgálatok során azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti jellemző vegyületek szelektíven kötődnek a kappa receptorokhoz, és e vizsgálatok azt is kimutatták, hogy e vegyületek csak kevéssé, vagy egyáltalán nem kötődnek mű- és delta-receptorokhoz. E szelektív kötődés előnyeit a fentiekben már említettük, és M. b. Tyers [Br. J. Pharmac., (1980) 62, 503— 512] is leírta. Az alábbi módszerrel határozzuk meg, hogy milyen mértékben kötődnek a jelen találmány szerinti vegyületek a kappa opioid receptorokhoz. A tengerimalac agy-homogenizátumot Gillan és munkatársai [Br. J. Pharm., ZQ, 481—490 (1980)] módszerével minden nap frissen készítjük. A triciált etorf innak az agy-homogenizátumhoz való kötődését a jelen találmány szerinti, jelzetlen, kompetitive kötődő vegyületek jelenlétében határozzuk meg, a delta és mű opioid receptorokat 200 nanomol D-Ala-D-Leu-enkefalinnal, ületve 200 nanomól D-Ala-MePheGly-ol-enkefalinnal telítjük. A reakciót úgy fejezzük be, hogy az elegyet gyorsan megszűrjük, és a szűrőkhöz kötődő radioaktivitást folyadék-szcintillációs spektrofotometriás módszerrel határozzuk meg. Az alábbi módszerrel határozzuk meg, milyen mértékben kötődnek a jelen találmány szerinti vegyületek a mű és delta opioid receptorokhoz. A tengerimalac agy-homogenizátumokat a Gillan és munkatársai fent idézett közleményében leírt módszerrel minden nap frissen készítjük. A homogen izátumokat 150 percen át 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk, mégpedig a mű-receptorokhoz való kötődés meghatározása céljából triciált D-Ala- MePheGly-ol-enkefalinnal, ületve a delta opioid receptorokhoz való kötődés meghatározása céljából triciált D-Ala-D-Leu-enkefalinnal, tízszeres fölöslegben vett, jelzetlen D-Ala-MePheGly-ol-enkefa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
