200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200162 B A találmány tárgya eljárás üj (1) általános képletű transz-1,2^liamino-ciklohcxil-amid származékok, valamint az ezeket a vegyülcteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A farmakológiai kutatásoknak már régóta egyik kiemelt célja az olyan, erős hatású fájdalomcsillapítók keresése, amelyek csak minimális mértékben okoznak hozzászokást. E kutatások nagyrészt arra irányultak, hogy az opiátok szerkezetét kémiailag módosítsák, cs morfinszerű hatású, kémiailag új vegyülcteket fedezzenek fel. Az endogén opioid vegyületek felfedezése vezetett oda, hogy az ezen a területen dolgozó kutatók feltételezték: az ilyen kevésbé merev szerkezetű peptidek kölcsönhatásba léphetnek bizonyos opioid receptorokkal, amelyek nem azonosak azokkal a receptorokkal, amelyekhez a klasszikus, merev szerkezetű opiátok (mint például a morfin) kötődnek. A nalorfinnal és egy sor benzomorfánnal végzett vizsgálatok alátámasztották a többféle opioid receptort feltételező elméletet. E vegyületek ugyanis a morfintól eltérő, szokatlan farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, viszont a szelektív opioid antagonisták gátolják őket [lásd például W. R. Martin és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 197. 517—532/1976/]. A többféle opioid receptor létezése azért fontos, mert ennek alapján feltételezhető: szét lehet választani a kívánatos fájdalomcsillapító és pszichoterápiás hatást a nem-kívánatos célokra való felhasználást lehetővé tevő hatásoktól és a hozzászokástól. A 4.145.435. számú amerikai szabadalmi leírás ismertet bizonyos 2-amino-cikloalifás amidoka, mint fájdalomcsillapító hatású vegyületeket. Leírták, hogy különösen a transz-3,4-diklór-N-metil-N[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil]-benzacetamidnak van szelektív kappa-agonista hatása, és így e vegyüld fájdalomcsillapító hatású, viszont nem okoz hozzászokást. [Lásd P. V. Vanvoigtlander és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 224.7—12 (1983)]. A közelmúltban megvizsgálták különböző opioid agonisták és antagonisták diuretikus (vízhajtó) hatását, és kimutatták, hogy a kappa-agonisták általában megnövelik a vizeletürítést, míg a mű-agonisták csökkentik azt [lásd J. D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227. 35—41 (1983)]. E megfigyelések arra utalnak, hogy a szelektív opioid agonistáknak és antagonistáknak diuretikus hatásuk is lehet. A találmány tárgya eljárás a fájdalomcsillapító, diuretikusés pszichoterápiás szerekként használható transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint eljárás emlősökben a fájdalom enyhítésére, amely abban áll, hogy valamely, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét alkalmazzuk. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képlctű, ahol Rl jelentése metilcsoport és R-2 jelentése hidrogénatom, ciklopropil-inetil - csoport, vagy 2-propinil csoport vagy (a) vagy (c) ál -talános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos és hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy Rl és R2 együttesen 4,5 vagy 6 szénatomos polimetilén láncot képez, 5 n jelentése 0, 1 vagy 2; X jelentése oxigénatom vagy -CHRj általános képletű csoport, ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; 10 A jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, egy vagy két 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenü- vagy tienilcsoport, és Z jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncso- 15 port vagy -NH- képletű csoport; vegyületek és N - oxido-származékaik vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az A helyén szereplő (f) általános képletű csoport képletében az Y csoportot a kondenzált gyűrűrend- 20 szerhez kapcsolódó kötést úgy rajzoltuk, hogy e kötés a kondenzált gyűrűrendszer mindkét gyűrűjét metszi. Ezzel a jelöléssel azt kívántuk jelezni, hogy az Y csoport kapcsolódhat a kondenzált gyűrűrendszerhez 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 6-os vagy 7-es helyze- 25 tében. Hasonló módon az X csoport ugyancsak kapcsolódhat az A csoport helyén szereplő kondenzált gyűrűrendszer 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 6-os és 7-es helyzetéhez. Ezenkívül abban az esetben, ha Z 30 jelentésében nitrogénatom van és X jelentése -CH2- képletű csoport, akkor a heterociklusos kondenzált gyűrűrendszer nitrogénatomja egy közvetlen kötéssel is kapcsolódhat az X csoporthoz. A jelen találmány oltalmi körébe ugyancsak be- 35 letartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületek N -oxido-származékai is. Az „N1 -oxido-származékok” kifejezést az (la) általános képletben magyarázzuk meg, e képletben a nitrogénatomokat megszámoztuk. Az alkilcsoportokkal helyettesített 40 nitrogénatom viseli az 1 -es számot, és az amid-nitrogénatom a 2-es nitrogénatom. Az olyan esetekben, ahol Z jelentése szintén nitrogénatom, ez a 3- as számú nitrogénatom. A fenti (I) általános képletű vegyületeket például 45 m-klór-perbenzoesawal vagy más alkalmas oxidálószerekkel oxidálva, a ciklohexángyűrűhöz kapcsolódó, alkilcsoportokkal helyettesített, erősebben bázikus nitrogénatomot könnyen átalakíthatjuk a megfelelő N-oxiddá. A jelen leírásban és a szaba- 50 dalmi igénypontokban az,,N1 -oxido-származékok” kif jezés az ilyen vegyületeket jelöli. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (H) általános képletű transz-ciklohe- 55 xil-diamin-származékot egy (III) általános képletű, helyettesített karbonsavval reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az emlősökön fájdalomcsillapításra alkalmazhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyaga- 60 ként, amelyek valamely fenti (I) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyi ségét tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadhat, s vivőanyag kíséretében. Az emlősökön a fájdalom enyhítésére, a készít 65 menyeket úgy alkalmazzuk, hogv egy fájdalomtól 2 2
