200161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200161 B

2g3) a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(S)-m-klór-benzil-al kohol]-t, amorf [<x]20d= -17* (c= 1,0, metanol);

2h) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[m-(trifluor-metil)-benzil-alkohol ] és 2-etoxi-etil-metán-szulfonát reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálással

2h 1) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-imino]nclirnetilén]-bisz[(R)-m-(trifluor-metil)-ben zil-alkohol]-t, amorf, [a]20^ -52* (c= 0,2, metanol);

2h2) (R)-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-[(S)-ß-hidroxi-m-(trifluor-metil)-fenetil]-amino]metü-m-(trifluor-metil)-benzil-alkohol] -t, amorf, [a]20!^ -37* (c= 0,4, metanol) és

2h3) a,a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-nietil-feiietil]-imino]-dimetilén]-bisz[ÍS)-m-(trifluor-metil)-ben zil-alkohol]-t, amorf, [a] -43’ (c= 1,2, metanol);

2i) a,a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-irnino]dimetilén]-bisz[(RS)-m-nitro-benzil-alkohol] és 2- etoxi-etanol-metánszulfonát reakciójával

2i 1) a,a’-[[[(R>p-(etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-nitro-benzil-alkohol]t, amorf, [a]20D= -54* (c= 1,0, metanol) és

212) (R)-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-((S)-ß-hidroxi-m-nitro-fenil-fenetil] -amino] -metíljm-nitro-benzil-alkoholtm amorf, [a]20!^ -43’ (c= 0,5, metanol) állítunk elő.

3. példa

755 mg a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzü-alkohol, 10 ml tetrahidrofurán, 237 mg dimetil-karbamoil-klorid, 5 mg 4-(dimetilamino)-piridin és 202 mg trietil-amin elegyét 4 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1000:5:04 arányú kloroform/n-propanol/25%-os ammónia eléggel eluáljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 510 mg tiszta amorf p-[(R)-2-[bisz[(R)-ßhidroxi-fenetil]-amino]-propil]-fenol, 229 mg 4- bróm-2-buténsav-metil-észter, 72 mg kálium-hidroxid, nyomnyi kálium-jodid és 50 ml acélon elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szíves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 99:1 arányú kloroform-propanol eleggyel eluáljuk. 400 mg tiszta amorf 4-[p-[[(R)-2- [bisz[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-prppil]-fenoxi]krotonsav-metil-észtert kapunk, [a]20^ -70* (c= 03, metanol); £203= 43270.

5. példa

783 mg p-[(R)-2-[bisz[(R)-ß-hidroxi-fenetil]amino]-propil]-fenolt 40 ml acetonban oldunk és 112 mg porított kálium-hidroxidot, 422 mg bróm-tnalonsav-dimetil-észtert és nyomnyi kálium-jodidot adunk hozzá, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyerstermé9

két szilikagélen kromatografáljuk és 5:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 450 mg, vékonyrétegkromatográfiásan egységes amorf [p-[(R)-2- [bisz[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-pix»il]-fenoxi]malonsav-dimetil-észtert kapunk, [a]20D= -58* (c= 03, metanol); e224= 23600.

6. példa

a) 1,17 g p-[(R)-2-[bisz[(R)-ß-hidroxi-fenetil]amino]-propil]-fenolt 100 ml acetonban oldunk, majd 357 mg klór-hangyasav-etil-észtert, 177 mg porított kálium-hidroxidot és nyomnyi jődot adunk hozzá és 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 8. példa szerint etil-acetáttal dolgozzuk fel. 1,16 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélen kromatografálunk és 1000:10:1 arányú kloroform/n-propanol/vizes ammónia eleggyel eluálunk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük. Előbb 280 mg tiszta amorf p-[(R)- 2-[[(R)-ß-(etoxikarbonil)-oxi]fenetil]-[(R)-ß-hidroxifenetil]-amino]-propil]-feniletil-karbonátot eluálunk, [a]20D= -80* (c= 03, metanol).

b) Ezután 380 mg tiszta amorf-p-[(R)-2-[bisz[(R)ß-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]-feniletil-karbonätot eluálunk, [a]20!^ -82* (c= 03, metanol).

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon

(R)-ot-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(S>a-hid

roxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholból

(R)-ot-[[[(S)-ß-hidroxi-fenetil]-[(R)-a-metil-p-(2- fenetoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol t állítunk elő, [a]20!^ —51* (c= 03, metanol).

8. példa

A2f) példában ismertetetteljárással analóg módon

a) a,a*-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva

a,a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenMil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-t,

IR-sávok: 3396, 1610, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124,1067,897,826,786,693 cm'1;

b) a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol] és 2-(fenetoxi)etil-metánszulfonát reakciójával

ot,a’-[[[p-(2-fenetoxi)]-etoxi]-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-t,

IR-sávok: 3404,1246,1125,1069,826,787,749, 698 cm1;

c) a,o*-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-diinetilén]bisz[(RS)-m-t«óm-benzil-alkohol]-ból kiindulva

a,a’-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-bróm-benzil-aIkohd]-t,

IR-sávok: 3395, 2928, 2870. 1610, 1595, 1569, 1246,1123,1067,784,695 cm'1;

d) oyx’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetUén]bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-ból kiindulva

a,a* [[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dirnetilén ]-bisz[(RS)-m-klór-benzil-alkohol]-t, [a]D= -21* (c= 03. metanol) állítunk elő.

9. példa

A 2g) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6