200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200160 B 8 etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezzük. A reakciót előnyős valamilyen oldószerben, például acetonitrilben vagy egy éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy ketonban, pl. butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, egy szubsztituált aminban, pl. dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyási hőmérséklete között végrehajtani. Az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Rl jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képletű aminok alkilezésével is előállíthatok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, vagy ezzé alakítható csoport, és ahol reaktánsként (IV) általános képletű vegyületeket használunk egy redukálószer jelenlétében, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolitjuk. Hidrogénné alakítható előnyös R4 csoportok például az aril-metil-csoportok, például benzil-, cC-metil-benzil- és benzhidril-csoport. Alkalmas redukálószerek például a hidrogén, melyet fémkatalizátor, például hordozós, pl. aktívszén-hordozós platina, platina-oxid, palládium, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkalmazzuk, alkoholban, pl. etanolban, észterben, pl. etil-acetátban, vagy éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy vízben, vagy ezek elegyében normál vagy annál magasabb hőmérsékleten és nyomáson, pl. 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten és 101,3- -1013 kPa nyomáson. Abban az esetben, ha R3 és R4 vagy ezek közül az egyik hidrogénatomot képvisel, akkor redukálószerként hidridet, például diboránt, vagy fémhidridet, pl. nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy litium-aluminiura-hidridet használhatunk. Az alkalmazott oldószer ebben az esetben az alkalmazott hidrid tulajdonságaitól függ, lehet például alkohol, mint pl. metanol vagy etanol, éter, mint pl. dietil-éter vagy terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán. Ha olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor egy (V) általános képletű intermediert kapunk, ahol R6 és R5 jelentése azonos a (II) képletnél megadottakkal. A kapott imint azután a fent ismertetett körülmények között redukáljuk, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolitjuk. Abban az esetben, ha védöcsoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket használunk, akkor különösen előnyős, ha fém katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciót hajtunk végre olyan vegyületeken, amelyekben R3, R5 és R6 redukáló körülmények között hidrogénné alakítható, így a külön védőcsoport-eltávolítási lépést megtakaríthatjuk. Ilyen védócsoportok például aril-metil-csoportok, mint pl. benzil-, benzhidril- és x-metil-benzil-csoport. A bl eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket redukcióval állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a (VI) általános képletü vegyületek redukciójával, majd szükség esetén a védócsoportok eltávolításával. A (VI) általános képletben R5 jelentése megegyezik a (II) képletnél megadottakkal, és X, X1, X2, X3 és X4 csoportok közül legalább az egyik redukálható csoport, míg a többi a következő: X -CH2OR6 képletü csoportot, X1-CH(OH)- képletű csoportot, X2 -CH2NR3- képletű csoportot, X3 CR1R2(CH2)«-i- képletü csoportot és X4 -(CH2)n-i- képletű csoportot képvisel. Alkalmas redukálható csoportok azok, ahol X jelentése -CO2R7 képletű csoport (ahol R7 hidrogénatomot vagy alkil—, arilvagy aralkil-csoportot képvisel), vagy -CHO képletű csoport, X1 jelentése =C=0 képletű csoport, X2 jelentése -CH2NY- képletű csoport (ahol Y egy, katalitikus hidrogénezéssel hidrogénné alakítható csoport, például aril-metil-csoport, pl. benzil-, benzhidril- vagy oC-metil-benzil-csoport) vagy iminocsoport (-CH=N-) vagy egy -CONH- képletű csoport, és X3 jelentése egy -C0(CH2)«-i- képletű csoport vagy egy -CR^X5- képletű csoport, ahol X5 egy 2-6 szénatomos alkinilén-csoportot vagy egy 2-6 szénatomos alkiniléncsoportot képvisel, vagy X^X3 együttesen egy -CH2N=CR2(CH2)»-i- képletű csoportot jelent és X4 egy 2-5 szénatomos alkenilén vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoportot képvisel. A redukciós eljárás egyik előnyös módja, ha olyan vegyületet alkalmazunk, ahol R5 egy, a redukciós körülmények között hidrogénné alakítható csoportot képvisel, és ez például aril-metil-csoport lehet, pl. benzil-, benzhidril- vagy ot-metil-benzil-csoport. A redukciót előnyösen olyan reagensek alkalmazásával végezzük, amelyek alkalmasak karbonsavak, aldehidek, észterek, ketonok, iminek, amidok, etilének, acetilének, és védett aminok redukálására. így például, ha a (VI) általános képletben X egy -CO2R7 vagy -CHO képletű csoportot képvisel, akkor ezek a csoportok -CH2OH képletű csoporttá redukálhatok hidriddel, például diboránnal vagy egy komplex fém-hidriddel, például lítium-aluminium-hidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, diizobutil-aluminium-hidriddel vagy litium-trietil-bór-hidriddel, oldószerben, például éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban, 0 °C és forráspont közötti hőmérsékleten. Ha a (VI) általános képletben X1 egy =C=0 képletű csoportot képvisel, akkor ez -CH(OH)- képletü csoporttá redukálható hidrogénnel egy az előzőekben, az a) eljárás alatt leirt fémkatalizátor alkalmazása mellett. Alkalmazhatunk azonban például hidrideket is, például diboránt, vagy fémhidridet, pl. li-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
