200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 HU 200160 B 42 4-Hidroxi-a3-{[ (6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-szulfát (2 : 1) 0,3 g koncentrált kénsav 5 ml etanollal készült elegyét 2,4 g 23. példa szerinti vegyület 10 ml etanollal készült meleg oldatéhoz adjuk. A cim szerinti só fehér szilárd anyag formájában kicsapódik (1,9 g), o.p.: 111-112 °C. 27. példa 28. példa ol1-{[( 6-/2- (2,6-Dimetil-fenil)-e toxi/-hexil)~-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol--hemihidrát 2,0 g 26. intermediert adunk 2,34 g 1. intermedier 0,9 g kálium-jodid és 4 g trietil-amin 60 ml DMF-fel készült oldatához 60 °C-on. Az oldatot 60-70 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 800 ml vízhez adjuk. Az emulziót bepároljuk, Így sárga olajat nyerünk. Az olajat szilikagél oszlopon (100 ml) [I] eluálószerrel tisztítjuk, és így színtelen olajat kapunk, melyet 25 ml ER-rel triturálunk, és igy fehér szilárd anyagot kapunk, melyet EA-ból átkristályositunk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,43 g), o.p.: 83-86 °C, tlc [M] Rf = 0,15. A 23. példában leirt módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 29. példa <&-{[ (6-/3-(4-Fluor-fenil)-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol 1. és 27. intermedierből, FOS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 89 : 10 : 1 arányú elegyével eluálva o.p.: 63-67 °C. 30. példa oíl-{[(6-/2-(3-klór-feni)-etoxi/-hexil)-amino]--metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol 1. és 28. intermedierből, FOS módszerrel tisztítva, EA-metanol-trietil-amin 89 : 10 : 1 arányú elegyével eluálva, o.p.: 76-78 °C. 31. példa 4-Hidroxi-cO--{[( 6-/2- (4-metil-fenil)-e toxi/- hexil)-amino]~ metil}-l,3-benzol-dmetanol 1. és 32. intermedierből, FCTS módszerrel tisztítva, EA-metanol 3 : 1 arányú elegyével eluálva, o.p.: 88,5-93,5 °C. 1,15 g 1. intermedier 10 ml DMF, 1,2 g N,N-diizopropil-etil-amin és 0,9 g 34. intermedier elegyét 75 °C-on 2 óra hosszat hevítjük. Az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 2 mól/l-es sósavval 4-re, majd szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, kétszer 80 ml EA-val extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel, 50 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így olajat kapunk, melyet FCTS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 85 : 15 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítunk, a kapott olajat 15 ml meleg EA-ban feloldjuk, lehűtjük, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,35 g), o.p.: 117-119 °C, tie EN (EA-metanol 17 : 3) Rf = 0,32. 32. példa 4 -Hidroxi-cÖ- -([ (5-/4-tenil-butoxi/-pentil)-amino]-metil}-l ,3- benzol-dime tanol 33. példa 4-Hid roxi- o(3-{[(6-/2-(4-me toxi-fe nilhetoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 0,95 g 1. intermedier, 1,50 g 35. intermedier és 1,35 ml N,N-diizopropil-etil-amin 11 ml molekulaszűrőn szárított DMF-fel készült oldatát 1 óra hosszat nitrogénáramban 80 °C-on hevítjük. A tiszta barna oldatot 36 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és a zavaros oldatot háromszor 110 ml EA-val extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 110 ml vízzel, 50 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A kapott 2,43 g olajat FCS módszerrel [I] eluálószerrel tisztítjuk, a kapott szilárd anyagot 25 ml ER-rel trituráljuk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,582 g), o.p.: 101-102 °. Elemzési eredmény a C24H35NO5 képletre (%): talált: C 68,65, H 8,55, N 3,35 számított: 69,05 8,45 3,35. 34. példa 4-Hid roxi-có- -{[ (l-metil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzoI-dimetanol 0,94 g 4. intermedier és 0,6 g 36. intermedier 40 ml etanollal készült oldatát 0,25 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor és 0,25 g 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében 20 óra hosszat hidrogénezzük, leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 50 ml töltet) [I] eluálószerrel tisztítjuk, igy színtelen olajat kapunk, melyet 10 ml ER-rel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
