200159. lajstromszámú szabadalom • Tökéletesített eljárás 1-amino-indán-származékok elválasztására
1 HU 200159 B 2 A találmány tárgya hatékony eljárás (II) képletű 1-amino-indán R-izomerré történő elválasztására. Az eljárás egyszerű és a várt izomer magas kitermeléséhez vezet. Az irodalomból ismert eljárás viszont alacsony kitermelést eredményez. Elválasztó reagensként N-acetil-leucint használnak és vizes oldatot alkalmazunk. 100 g (0,75 mól) DL-1-amino-indán és 130,1 g (0,75 mól) L(-)-N-acetil-leucin egyesitése, forró vízben való oldása, szűrése és hűtése útján 122 g R(-)-l-amino-dindán L-(-)-N-acetil-leucint sikerült előállítani, melyből R(-)-l-amino-indánt és R(+)-hidrokloridot nyertek. Az alcsony kitermelés miatt megkísérelték a rezolválási anyalúgokban levő sók kinyerését és szakaszos kristályosítását [Bull. Chim. Farm. 115, 489-500 (1976)]. Találmányunk szerint elválasztó reagensként R-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanint alkalmazunk, melyet a 3,734,952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írtak le, de elválasztó reagensként nem használták. Ismeretes továbbá, a Biochemistry 1980, 19 2133-9 irodalmi hely, amely 1-aminoindán optikai izomerekké való rezolválását és ezek abszolút konfigurációjának meghatározását írja le. Az eljárás magában foglalja az (R)-(t)-l-indánkarbonsav tionil-kloridban való oldását, melyet visszafolyatnak és olajjá bepárolnak. Ezt azután lehűtik és tömény ammónium-hidroxidot adnak hozzá, a kapott fehér csapadékot mossák, majd szárítják. Az ezt követő, metanolból való átkristályositás (R)-(+)-l-indán-kart}oxamidot eredményez. Ez a találmány szerintitől eltérő eljárás, melynek nem célja nagy hozam elérése és az egyszerű kivitelezhetőség, mint a találmány esetében. Inkább tudományos jelentősége van az eljárásnak, mely az izomerek rezolválásában és konfigurációjuk meghatározásában áll. A találmány szerinti eljárással indanil-adenozin-származékok szintéziséhez szükséges közbenső termékek állíthatók elő; a leírásunkban hivatkozott adenozinszármazékokat a 4,501,735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárás segítségével magas, 83%-os kitermeléssel állítható elő R(-)-1-amino-indán, összehasonlítva a fenti eljárás nagyon alacsony kitermelésével. A találmány szerint tökéletesített eljárást fejlesztettünk ki 1-amino-indán R-izomerré történő elválasztására. E vegyületek közbenső termékek az (I) általános képletű indanil-adenozin-származékok, diasztereomerjeik és keverékeik, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik szintéziséhez. Az (I) általános képletben Ra a (II) képletű vegyületböl leszármaztatható aminocsoportot jelent, R’ hidrogénatomot, acetil- vagy benzoilcsoportot, és R2 hidrogén- vagy halogénatombt jelent. Az (I) általános képletű vegyületben halogénatom alatt fluor-, klór-, vagy brómatom értendő. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisok vagy savaddiciós sók formájában használhatók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók ásványi savakkal, mint sósavval és kénsavval, vagy szerves savakkal, mint metánszulfon8avval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval és hasonlókkal állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek az N6-oldalláncon több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Az 1. reakcióvázlat 3. és 4. művelete a találmány szerinti eljárást mutatja be. A találmány alapvető része az a felfedezés, hogy az L-DOPA (dioxi-fenil-alanin) szintézisénél melléktermékként kapott R-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alanin (3,734,952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) elválasztó reagensként való alkalmazása megjavitja az elválasztást, ami a végtermék kívánt enantiomer alakjának nagyobb bruttó kitermelését eredményezi. Az 1. reakcióvázlat 1. műveletében 1-indanont hidroxil-aminnal és bázissal kezelve 1-indanon-oximot állítunk elő. A 2. műveletben az oximot hidrogénezve R- és S-formájú megfelelő primer amint kapunk. A 3. műveletben a primer amint azután alkoholban D-N-acetil-3,4-dimetoxi-fenil-alaninhoz adjuk és Így a primer amin (R,R)- és (R,S)-sóját kapjuk. Először az (R,S)-só kristályosodik ki és az (R,R)-só oldatban marad. Egymástól szűréssel választhatók el. Az anyalúgot bepárolva és lehűtve a kívánt (R,R)-izomer magas kitermeléssel és optikai tisztasággal válik ki. A 4. műveletben az (R.R)-izomer oldatát bázissal kezelve a primer amin R-formáját állítjuk elő. Az 5. műveletben az R-primer amint tercier aminnal és 6-klór-purin-riboziddal reagáltatjuk és igy az (I) általános képletű adenozin-vegyületekhez jutunk, például az (1) képletű NMl-ÍRJ-indanill-adenozinhoz. A találmány szerinti eljárás előnyős kivitelénél a 3. műveletben metanolt használunk a primer amin sóinak előálltásához, miáltal az (R,S)- és (R,R)-diasztereomerek tisztán, magas kitermeléssel választhatók el. Egy másik előnyös kivitelnél a szűrletet kálium-hidroxid bázissal kezeljük. Az (1) képletű vegyület az adenozin-receptorok iránt különböző affinitást mutat. A vegyület aktív olyan állatkísérletekben, melyek alapján következtetni lehet egyes pszichózisok, mint a skizofrénia gyógyításához szükséges neuroleptikus hatásra. E vegyület nyugtató és altató hatással is rendelkezik és igy alvászavarok kezelésére is használható. Ezenfelül e vegyület vérnyomáscsökkentő szerként magasvérnyomás kezelésére alkalmas. Fokozza a koszorúerek vérellátását 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
