200155. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás izohomogenol előállítására
1 HU 200155 A 2 A találmány tárgya javított eljárás az (I) képletű izohomogenol (3,4-dimetoxi-l-propenil-benzol) előállítására. Az izohomogenol a gyógyszeriparban használatos számos intermedier, köztük a veratrumaldehid (3,4-dimetoxi-benzaldehid) előállításának értékes kiindulási anyaga. Ismert, hogy az izohomogenol a (II) képletű homogenol izomerizálásával állítható elő; a (II) képletű homogenol pedig a (III) képletű eugenol fenolos hidroxilcsoportjának metilezésével alakítható ki. A (III) képletű eugenol metilezését a Cienc. Cult. (Sao Paolo) 32, 130-134 (1980) közlemény szerint dimetil-szulfáttal végzik acetonos oldatban, kálium-karbonát és adott esetben kálium-hidroxid savmegkötószer jelenlétében. A terméket 54-95%-os hozammal kapják. A 2 321 472 sz. francia szabadalmi leírás szerint a metilezést dimetil-szulfáttal végzik nátrium-karbonát jelenlétében. Mindkét megoldás hátránya, hogy az erősen mérgező és bázikus körülmények között robbanásveszélyes dimetil-szulfátot alkalmazzák metilezöszerként. A diemtil-szulfát fölöslegének eltávolítására külön hidrolízist kell a technológiában iktatni, ami további mennyiségű bázis felhasználását igényli, így nő az anyagfelhasználás és a képződött szennyvíz okozta környezetszennyezés. További - gazdasági - hátrányt jelent a dimetil-szulfát alkalmazásában az, hogy a metilezés körülményei között csak az egyik metilcsoport hasznosul, a második kálium- vagy nátrium-metil-szulfát formájában a vizes fázisba kerül, a reakció szempontjából elvész, és szennyezi a környezetet. A (III) képletű eugenol metilezésével kapott (II) képletű homogenolt az 59 65035 sz. japán szabadalmi leírás szerint adott esetben 1 mól kristályvizet tartalmazó iridium-tetraklorid jelenlétében izomerizálják 100 °C körüli hőmérsékleten. Az (I) képletű izohomogenolt közel elméleti hozammal kapják. A 2 156 534 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint katalizátorként aluminium-oxidból, alkálifém-hidroxidból és alkálifémből 400 °C-on kialakított anyagot használnak; az így előállított katalizátor jelenlétében a (II) képletű homogenol szobahőmérsékleten, oldószer nélkül néhány óra alatt 95%-os hozammal izomerizálható (I) képletű izohomogenollá. Az első megoldás hátránya, hogy nehezen hozzáférhető és igen költséges katalizátort igényel, mig a második megoldásnál hátrányt jelent, hogy a katalizátort igen magas hőmérsékleten kell előállítani. Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amellyel az (I) képletű izohomogenol közel elméleti hozammal, egyszerű reakciókörülmények között, könnyen hozzáférhető és a környezetet nem szennyező vegyszerek felhasználásával állítható elő (III) képletű eugenolból kiindulva. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az eugenol CH3-X általános képletű metilezőszerekkel - a képletben X klór- vagy brómatomot jelent - gyakorlatilag elméleti hozammal alakítható át homogenollá. Ez a felismerésünk rendkívül meglepő, mert az Environ. Sei. Technoi. 19, 507-512 (1985) közleményből ismert, hogy a dimetil-szulfáttal összehasonlítva a metil-jodid inkább képez C-metilezett termékeket. Az lett volna tehát várható, hogy ha a metilezést metil-kloriddal vagy metil-bromiddal végezzük, amelyek mind a dimetil-szulfátos, mind a metil-jodidos metilezésnél erélyesebb reakciókörülményeket igényelnek, homogenol helyett erélyesebb i-eakciókörülményeket igényelnek, homogenol helyett elsősorban a benzolgyűrűn vagy az oldalláncban metilezett termékek képződnek. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a (II) képletű homogenol egy- vagy többéi’tékű alifás alkoholok alkálifémsói jelenlétében közel elméleti hozammal izomerizálható (I) képletű izohomogenollá. Ez a tapasztalatunk szintén váratlan, mert a katalizátorként használt alkoholátok külön fázist képeznek. Minthogy az izomerizálást oldószer távollétében végezzük, arra számíthattunk volna, hogy a heterogén katalitikus reakció csak igen lassan és kis hozammal megy végbe. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű izohomogenol előállítására a (III) képletű eugenol legalább ekvivalens mennyiségű szervetlen bázis jelenlétében végzett metilezése és a kapott (II) képletű homogenol izomerizálása útján. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (III) képletű eugenolt 50-150 °C-on CH3-X általános képletű vegyülettel - a képletben X klór- vagy brómatomot jelent - metilezzük, és a kapott (II) képletű homogenolt egy- vagy többértékű 2-10 szénatomos alifás alkohol alkálifém-sójának jelenlétében 100-200 °C-on izomerizáljuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében szervetlen bázisként például nátrium-hidroxidot, kólium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használhatunk. A szervetlen bázist legalább a (III) képletű eugenollal ekvivalens mennyiségben kell használnunk. A szervetlen bázis mennyiségének felső határa nem döntő jelentőségű tényező, és azt lényegében csak gazdaságossági megfontolások szabják meg. A szervetlen bázist 100%-os fölöslegben is használhatjuk, célszerűen azonban a bemért eugenolra számítva legföljebb 20-25%-os fölösleg ban alkalmazzuk. A szervetlen bázist célszerűen vizes oldat formájában adjuk az elegyhez, azonban szerves oldószeres oldatban, így metanolos vagy etariolos oldatban is felhasználhatjuk. A metilezőszert célszerűen 20-25%-os moláris fölöslegben alkalmazzuk. A metilezőszert egyszerre is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez, de az így kialakuló nyomás csökkentése érdekében előnyösebb a metilezőszert elfogyása ütemében folyamatosan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
