200150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új típusú ródium hidrogénező katalizátorok előállítására és alkalmazásuk doticiklin előállítására
1 HU 200150 B 2 A találmány tárgya eljárás homogén hidrogénező katalizátorként alkalmazható komplexek, különösen di-((u-hidrazin-Nl:N2)-bisz-[ bisz-(trifenil-foszfin)-ródium(l)J-diniLrát és u-3- -karbopentazán-N1,N4:N2,N5-bisz-| bisz-ítrifenil-foszfin)-ródium(I)]-dinitrát, ródiuni-trinitrátnak valamely alkalmas hidrazinnal és alkalmas tercier foszfinnal való reagáltatása útján történő előállítására. A találmány körébe tartozik az igy elóállitott homogén hidrogénező katalizátoroknak a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin (metaciklin) savaddíciós sói exociklikus metiléncsoportjának az alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-letraciklin (doxiciklin) előállítása során történő hidrogénézésére való alkalmazása is. A doxiciklin olyan széles hatás-spektrumú antibakteriális szer, amelyet, széles körben alkalmaznak emberek és állatok számos különféle fertőzéseinek a gyógykezelésére. A metaciklin exociklikus metiléncsoportjának a hidrogénezése során két epimer termék keletkezhet. Az alfa-G-epimer maga a kívánt doxiciklin, míg a béta-6-epimer, az úgyne\ezett 6-epi-doxiciklin klinikai felhasználásra nem alkalmas. Ezért fontos, hogy az említett hidrogénezési reakció során béta-6-epimer ne keletkezzék. így az 1980. évi British Pharmacopoeia (Angol Gyógyszerkönyv) a doxiciklin 6-epi-doxiciklin-tartalmát 2%-rn korlátozza. A doxiciklin antibiotikumot először 1960- -ban írták le, a 3 200 1-19 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Azóta számos különféle előállítási módszert Írtak le; valamennyi esetben hangsúlyozták, hogy az előállítási eljárásban alkalmazott katalizátor-rendszer a .hozam növelését vagy tisztább termék előállítását eredményezte. Heterogén katalízis alkalmazása terén a 3 444 198, 3 849 491, 3 954 862 és 4 597 904 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a Chemical Abstracts 86, 8947Gf (1977) referátumában ismertetett 12 042 sz. magyar szabadalmi leírás írnak le javított módszereket a doxiciklin és analóg származékok előállítására. A homogén katalízis terén az első alkalmazást a 4 207 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (olaszországi elsőbbség; 1972) ismerteti; az itt leírt katalizátor egy tercier foszfin-, arzin- és sztibin-ligandokból álló ródium-komplex volt. A 3 962 331 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás a fenti eljárást egy lla-halogén-metaciklin egyidejű reduktív dehalogénezésére és hidrogénezésére is kiterjesztette. A 2 216 268 sz. francia szabadalmi leirés később ugyanennek a katalizátornak az alkalmazását írta le. Ezután még további szabadalmak, mint például a 3 907 890, 4 001 321 és 3 962 131 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmak is ismeretesekké váltak; mindezek a katalizátor-rendszer különféle módosításait írják le és az eljárás megnövelt hozamáról és jobb sztereospecifikusságáról számolnak be. A tercier foszfin-hidrazino-ródium-komplex típusú homogén hidrogénező katalizátorokról először a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban számolnak be. Az ott leírt katalizátort úgy állították elő, hogy valamely ródiumsót, különösen ródium-trikloridot egy tercier foszfinnal és egy hidrazinnal reagáltattak, vagy pedig egy ródium-komplexet, például trisz-(Lrifenil-foszfin)-klór-ródiumot valamely hidrazinnal hoztak reakcióba. Ezek a komplexek lehetővé tették 1%-nál kevesebb nem-kivánatos 6-epi-doxiciklint tartalmazó doxiciklin nagyobb hozammal történő előállítását, mimellett lényegesen kisebb mennyiségű ródium felhasználására volt szükség, mint az addig ismert eljárásokban. A 3 463 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban 0 vegyértékű platina- vagy palládium katalizátoroknak olyan előállítási módját ismertették, amelynél ezeket a fémeket a II oxidációs állapotból redukálószer, még pedig hidrazin alkalmazásával redukálták. A hidrazin ebben az eljárásban csupán redukálószerként szerepel és az így előállított katalizátor anyagába nem kerül bele. Amint az alábbiakban ezt még közelebbről ismertetjük, a találmány szerinti katalizátorok abban különböznek az említett 3 463 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban ismertetett katalizátoroktól, hogy a találmány szerint elóállitott katalizátorok esetében a hidrazin megkötött alkotórészként szerepel a ródium-komplexben, maga a ródium azonban meglepő módon nem redukálódik a nulla-oxidációs állapotba. A 3 956 177 ez. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan készítményeket ismertetnek, amelyek jól alkalmazhatók hidroformálási katalizátorként, és amelyeket egy szerves ródium-halogenid-vegyületnek valamely hidrazinnal és egy foszfortartalmú adjuváns anyaggal való érintkezésbe hozatal útján állítanak elő, oly módon, hogy az említett alkotóanyagok benső elegyet képezzenek. A leirásban megemlítik, hogy ezek a katalizátorok nem képeznek az említett alkotóanyagokból álló vegyületet, és nem alkalmasak szén-szén-kettöskőtést tartalmazó vegyületek e kettöskötésének hidrogénezésére, hanem csupán hidroformálási katalizátorul szolgálnak. A 74 303 sz. portugál szabadalomhoz benyújtott portugál pótszabadalmi bejelentésben egy olyan katalizátort ismertetnek, amely a trifenil-foszfin-hidrazin-klór-ródium komplexek csoportjába tartozó különféle vegyületeket tartalmaz tiszta állapotban; ezek a komplexek jól definiált kémiai képlettel jellemezhetők. A leirás ismerteti az ilyen komplexeknek doxiciklin előállítására katalizátorként történő alkalmazását is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
