200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
15 HU 200102 B 16 Steril körülmények között egyesítettük az alábbi steril oldatokat; a) 20 g dextrán 32 (17. példa) illetve dextrén 60 (18. példa) illetve dextrán 100 (19. példa) desztillált vízzel 80 ml térfogatra feltöltve, és b) 0,0071 g humán inzulin (28 N.E./mg), 0,60 g Lrisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, 0,20 g m-krezol, 0,10 g fenol, 17,00 g glicerin és olyan mennyiségű vízmentes cinkklorid, hogy az egész cinktartalom 0,0028 g, desztillált vízzel 20 ml téfogatra feltöltve. A fentiek szerint előállított oldatok 0,2 N. E./kg szubkután dózisban nyulakon erősen nyújtott hatást mutattak (lásd az 5. ábrát). A készítmények hatásának időtartama körülbelül azonos volt a Basal-H-Insuün Hoechst<R) készítményével. Az 1., 2,, 11., 14., 15. és 17-19. példa szerinti inzulinkészítmények hatásprofilja A) Kutya és nyúl intravénás kezelése Az 1. példa szerint előállított készítményből 1 kg testtömegre mindig 0,2 N.E. dózist fecskendeztünk be a fülvénába; a vér glükóz-szintjének időbeli alakulását az I görbe mutatja. Összehasonlító anyagként a Hoechst cég humán inzulinját használtuk, (jelzése az ábrákon II). Az 1. és 2. ábrán a vércukorszint időbeni változása látható (x ± SEM). Az ábrán feltüntetett minden egyes érték 5 állaton végzett mérés eredményének felel meg. Az 1. példa szerinti készítmény (I) mind kutyán (1. ábra), mind nyúlon (2. ábra) éppen olyan gyors vagy még gyorsabb hatású volt, mint az összehasonlításként alkalmazott ismert inzulin (II). B) Nyúl szubkután kezelése A vizsgált készítményeket megfelelő placebo oldattal mindig 10 N.E./ml értékre hígítottuk, és az oldatból 0,2 N.E./kg dózist fecskendeztünk be minden esetben 5-5 nyúlnak szubkután. A vércukorszintet (x ± SEM) O, 0,5 1, 2, 3, 5 és 7 óra elteltével mértük. A 3. ábrán a 11. példa szerintivel analóg humán inzulinoldat (I. görbe), a 2. példa szerintivel analóg oldat (II. görbe), valamint a 2. példa szerintivel analóg, Polygeline adalékot azonban nem tartalmazó oldat (III. görbe) alkalmazásával nyert értékek vannak feltüntetve. A 4. ábrán a 14. példa szerinti dezfenil-(Bl)-sertésinzulin-oldat (I. görbe), a hasonló 15. példa szerinti oldat (II. görbe), valamint egy humán inzulint tartalmazó, nyújtott hatású kereskedelmi készítmény [Basal-Insulin-Hoechst(R)] (III. görbe) alkalmazásával kapott adatokat mutatjuk be. Az 5. ábrán hasonló értékek láthatók a 17. példa szerinti (I. görbe), 18. példa szerinti (II. görbe), a 19. példa szerinti (III. görbe) készítményekre, valamint az említett ü nyújtott hatású humán inzulinkészítményre (IV. ábra) vonatkozólag. A 6. ábrán hasonló értékeket tüntetünk fel az 1. példa szerinti készítményre (I. görbe) és az említett nyújtott hatású humán in- 10 zulinkészítményre (II. görbe). Az 1-6. ábrán az egyes értékeknél feltüntetett vonalak hosszúsága a szokásos módon a középértéktöl való standard eltérésnek (SEM) felel meg. 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás mechanikai terheléssel szemv() ben stabilizált, fiziológiailag elviselhető felületaktív anyagot tartalmazó, a szobahőmérséklettől a test hőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban folyékony, 4 °C hőmérsékleten legalább 1,75 mPa.s, előnyösen lega-25 lább 2 mPa.s viszkozitású vagy szilárd hidrogél alakú vizes inzulinkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben 1-20 tömeg%, de legalább a fent megadott viszkozitás elérésére elegendő mennyiségű sürító- 30 szert, mégpedig dextránt és/vagy részlegesen hidrolizált, diizocianáttal térhálósított zselatint és 1-1500 N.E./ml inzulint, továbbá 0,002-200 g/1 ismert felületaktív anyagot oldunk, kivánt esetben egy- vagy többféle, 35 inzulinkészítményekben szokásos további adalék hozzáadásával. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben 5-1000 N.E./ml inzulint, előnyösen humán vagy em-10 lösállati inzulint, módosított inzulint vagy humán proinzulint alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-értékét 2,5 és 8,5 közöttire, előnyösen 6 é6 45 8 közöttire állítjuk be. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további adalékként izotóniás szert, gyógyszerészeti célra alkalmas tartósítószert, pufferanyagot 50 és/vagy 100 N.E. inzulinra számítva legfeljebb 100 pg cinkionnal megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható cinkvegyületet, előnyösen cink-kloridot adunk az oldathoz. 5. Az előző igénypontok bármelyike sze- 55 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez nyújtott hatást biztosító segédanyagot is adunk. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető R-4927 - KJK 90.2857.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató 10
