200102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mechanikai terheléssel szemben stabilizált vizes inzulin-készítmény előállítására
1 HU 200102 B 2 A találmány tárgya eljárás új, mechanikai terheléssel szemben stabilizált inzulinkészítmények, különösen az automatikus adagolókészülékekben alkalmazható stabilizált inzulinkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított inzulinkészítmények különösen a diabétesz mellitusz kezelésére alkalmazhatók. Közismert, hogy az inzulinnal történő parenterális kezelésnek különleges követelményeknek kell eleget tennie. Ezzel kapcsolatban elsősorban a nyújtott farmakokinetika kérdését említhetjük meg, ami lehetővé teszi, hogy a cukorbeteg naponta egy vagy néhány injekcióval beállítható legyen. A tartós hatás eléréséhez rendelkezésre áll néhány klinikailag bevált alapelv, közöttük segédanyagként cink vagy protamin-szulfát alkalmazása. A tartós hatás elérésének ezek az ismert alapelvei azon a fizikai hatáson alapulnak, hogy az inzulinnak fiziológiás pH-értéken nehezen oldódó formája, például a 2- -cink-kristályformája lassan oldatba megy. Ha a készítmény semleges kémhatású, ami a kémiai stabilitást tekintve hosszú tárolás esetén előnyös, akkor a készítmény szuszpenzió, amely a beadás előtt igen gondos felrázást igényel, hogy homogénné váljon. Ugyanis csak így kerülhetők el a hibás dózisok. Az eddig ismert, tartós hatású inzulinkészítmények emellett igen specifikus hatásprofillal rendelkeznek, amely csak bizonyos határok között változtatható oldott inzulin hozzáadásával. Vannak olyan betegek, akiknél az alternatív hatásprofil kívánatos, például az, hogy valamivel gyorsabban bekövetkezzen a hatás, azonban lényegében változatlan ideig tartson. Ha az orvos rendelkezésére állnak ilyen készítmények, akkor igazodhat a cukorbeteg sajátos vonzásaihoz és szokásaihoz. Ha viszont a betegtől kívánjuk, hogy változtasson a szokásain, nehézségekkel kell számolnunk, s végül is a gyógykezelés eredményessége szenved kárt. Kraegen és munkatársai [Brit. Med. J., 3, 464-466. (1975)1 arról számoltak be, hogy ha igen híg inzulinoldatokhoz (0,04 N.E./ml) legfeljebb 3,5% Haemaccel adalékot adtak, stabilizáló hatást tapasztaltak, s ezáltal megakadályozható volt többek között az, hogy infúziós rendszerekben az inzulin adszorbeálódjon a tárolóedényben é6 a csőrendszerben. Azt találtuk, hogy olyan vizes inzulinkészítmények, amelyek viszkozitása 4 °C-on legalább 1,75 raPa.s és amelyek inzulinkoncentrációja 1 N.E./ml értéknél nagyobb, meglepő módon javított fizikai stabilitással és más javított tulajdonságokkal rendelkeznek, például a hatásprofil tekintetében. A találmány értelmében a fenti módon előállított inzulinkészítményekhez valamely ismert, fiziológiailag elviselhető felületaktív anyagot is adunk; ezáltal a készítmények stabilitása -különösen perisztaltikus szivattyúkban való adagolás esetén még inkább növekszik. Az igy előállított készítmények igen stabilak mechanikai terheléssel, például rázással és szivattyúval történő mozgatással szemben, különösen emelt hőmérsékleten. Az inzulinkészítmények stabilitásának a kérdése már eddig is nagy problémát jelentett. Ismeretes, hogy az oldott fehérjék, így az inzulin is, adszorbeálódnak a határfelületeken (idetartozik a vizes oldat és a levegő közötti határfelület is) [C.W.N. Cumber és A.E. Alexander, Trans. Faraday Soc., 46, 235 (1950)]. A határfelületeken lejátszódó adszorpció következményeként különféle másodlagos reakciókat figyelhetünk meg, amelyeket denaturálásnak neveznek. Az adszorbeált fehérjemolekula alakváltozása következik be (megváltozik a tercier és/vagy a szekunder szerkezet). Emellett az adszorbeált molekulák aggregáció folytán oldható vagy oldhatatlan polimerekké alakulhatnak át. Még az is, ha az inzulinoldat szűk csatornán halad ót, a fellépő örvénylés folytán kedvez az inzulin denaturálódásának. A folyamatos üzemű infúziós berendezések továbbfejlesztésének és klinikai elterjedésének a legfőbb akadálya az volt, hogy az inzulin hajlamos arra, hogy a kereskedelemből beszerezhető oldatokból kiváljon és a berendezésekben ezáltal dugulásokat okozzon. Emellett igény van ezeknek a berendezéseknek a méretcsökkentésére és az emberi testbe beültethető rendszerek kifejlesztésére, amihez viszont nagyobb koncentrációjú, stabil inzulinoldatok szükségesek. Itt még fokozottabban merülnek fel a fentebb említett nehézségek. Az inzulinoldatok fizikai stabilitásának kérdésével különösen az automatikus adagoló készülékek kifejlesztése óta foglalkoznak. Általánosan ismert tény, hogy az ilyen készülékekhez speciálisan stabilizált inzulint kell használni. Kimutatták, hogy ha az inzulin fizikai stabilitása nem kielégítő, nem csak a biológiai hatékonyság elégtelen mértékű, hanem a makrofágok serkentése folytán, amiloig-A-fehérje képződhet a vérszérumban, és ez amiloidózis kialakulásához vezethet a különböző szervekben. [Brownlee és munkatársai, Lancet, 1984, 411—413 J. A fenti probléma megoldására már egy sor javaslatot tettek: A 29 17 535 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból olyan vizes inzulinoldatok ismertek, amelyek a denaturálódás elleni védelemül egy (I) általános képletű felületaktív anyagot tartalmaznak, ahol a képletben R“ jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, p jelentése 2-80, előnyösen 8-45, Rb és Rc jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilalkohol-maradék, 2-20 szénatomos karbonsav-maradék, az alkilláncában 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-fenol-maradék vagy 1-20 szén-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
