200097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó fagyasztva szárított parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200097 B 4 adhatunk hozzá, például kötőanyagokat, az izotóniát biztositó segédanyagokat, a pH beállításéra alkalmas szereket, stabilizálószereket, szolubilizáló és pufferhatású anyagokat, valamint tartósítószereket. Az alkalmazható kötőanyagok, illetve az izotóniát biztositó segédanyagok közé tartoznak a következők: xilit, D-szorbit, D-mannit, fruktóz, glukóz, szaccharóz, laktóz, zselatin és más anyagok. A pH beállítására alkalmas szerek között szintén megemlíthetjük a tejsavat, az ecetsavat, a sósavat, a nétriura-hidroxidot és a kálium-hidroxidot. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjait az alábbi példáink segítségével mutatjuk be, anélkül, hogy a találmány tárgyát ezekre korlátoznánk. Az alábbi példák során az alkalmazott kinolin-karbonsav-származékok a következők lehetnek: 6,8-difluoro-l-(2-fluoro-etil)-l,4-dihidro-7-(4- -metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (a továbbiakban AM-833), l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav (a továbbiakban NFLX), 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido (l,2,3-de][l,4]-benz-oxazin-6-karbonsav (a továbbiakban OFLX), 1- -ciklo-propil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-kar bonsav-hidroklorid (a továbbiakban CPFX), l-etil-6-fluoro-l,4- -dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav (a továbbiakban ENX), 7—(3— -amino-l-pirrolidinil)-8-kloro-l-ciklopropil-6- -fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid (a továbbiakban AM-1091), 1- -etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav (a továbbiakban NY-198), 7-(3-araino-l-pirrolidinil)-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-hidrát (a továbbiakban T-3262). 1 1. példa 10 g porrá őrölt AM-833-at 50 ml 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t IN nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,5-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injection) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 um-es pórusnagyságú - membránszűrön keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt kővetően -42 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk. A szárítás kezdeti fázisában - 22 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. A vákuum szívóhatása alatt a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük, amit 24 órán keresztül fenntartottunk, majd tovább emeltük 40 °C-ra, s ez a hőmérséklet 6 órán keresztül állt fenn, elősegítve az AM-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítását. 2. példa 15 g porrá őrölt AM-833-at 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,0-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot ezután - 0,22 um-es pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 1,33 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt kővetően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, az AM-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából. 3. példa 10 g porrá őrölt AM-833-at és 10 g glukózt 50 ml 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,5-re állítottuk be, majd 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 um-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ral-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk. Ezután a hőmérsékletet -10 °C-ra felemeltük és ezt az értéket 5 órán keresztül fenntartottuk. Ezt kővetően ismét -40 °C-ra hűtóttük le az ampullákat és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk őket. A szárítás kezdeti fázisában - 66 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C hőmérsékleten tartottuk. A vákuumos szívás alatt a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük, s ezt az értéket 5 órán keresztül fenntartottuk, elősegítve ezáltal az AM-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítását. 4. példa 10 g porrá őrölt AM-833-at 55 ml 1M nátrium-hidroxid-oldatban feloldottunk és a pH-t 1M tejsav segítségével 10,1-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 um pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
