200094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér reológiai tulajdonságainak befolyásolására szolgáló, doxaminolt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 200094 B

8

3. táblázat

Kiindulási

érték

30’

’t’

60'

’t’

90’

V

Szűrhetőség

(Vbc)

0,337 ± 0,08

0,356 ± 0,01

2,16

0,360 ± 0,01

2,34

*

0,368 ± 0,01

3,84

**

Hematokrit

<%)

Viszkozitás

39,7 ± 1,20

39,3 ± 1,35

0,87

39,2 ± 1,39

1,16

39,3 ± 1,14

0,96

(cPs) 450 s_1

3,78 ± 0,06

3,77 ± 0,07

0,79

3,77 ± 0,07

0,76

3,73 ± 0,07

2,82 *

225

3,98 ± 0,07

3,99 ± 0,07

0,47

3,97 ± 0,08

0,34

3,94 ± 0,08

2,15

90

4,34 ± 0,10

4,36 ± 0,11

0,63

4,30 ± 0,10

1,15

4,26 ± 0,10

2,95 *

45

4,71 ± 0,13

4,72 ± 0,15

0,28

4,65 ± 0,14

1,17

4,58 t 0,14

2,20

* = p < 0,05 ** = p < 0,01

Az antiisémiás hatás vizsgálata in vivo A kísérlet ismertetése

20

Főleg az EHRLY1 által végzett klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a perifériális artériák obstrukciós (elzáródásos) 25 jellegű betegségeiben szenvedőknél a szövetekben levő oxigén parciális nyomása - ami az isémiás szövetben uralkodó nutritiv vérellátásra jellemző adat - egészséges végtaghoz viszonyítva csökkent nagyságú. Valamely ve- 30 gyület antiisémiás hatásának vizsgálatához ezért igen előnyös egy olyan modellkísérlet állatokon, amelyet a klinikai képhez hasonlóan az oxigén csökkent mértékű parciális nyomása és a vele járó isémiás állapot jelle- 35 mez. Egy ilyen állatmodell például a patkány, melynek combverőerét (artéria femoralis) lekötik. Klinikai értelemben véve hatásosnak ismert vegyületekkel végzett kísérletek alapján (például melyekkel a fájdalomtól mentes 40 járási szakaszt meg lehet hosszabbítani) ismert az a tény, hogy a mikrocirkulációban bekövetkező vérellátási javulást az említett állatkisérleti modellben, csakúgy mint a klinikumban, a szövetekben levő oxigén parciá- 45 lis nyomásának növekedése jelzi. Ebből az következik, hogy a szóban forgó állatkisérleti modell igen alkalmas a különféle anyagok hatásosságának vizsgálatára. A találmány kidolgozása során ezért az említett módszert 50 alkalmaztuk annak igazolására, hogy a BM 10,188 jelű anyagunk isémiás szövetben milyen mértékben képes a szövet perfúzióját javítani.

55

Módszer

Rövid ideig tartó penthran-narkózisban 6 patkány (súlyuk: 450-550 g) jobboldali combverőerét duplán lekötöttük. Ezt követő- 60 en a bőrön ejtett metszést elvarrtuk. Ugyanezt a beavatkozást 5 további patkányon is elvégeztük, ezeket később kontrollként használtuk. A beavatkozást az összes állat problémamentesen elviselte és túlélte. A patká- 65

nyok egyik csoportja a beavatkozást követő nap reggelétől fogva állatonként naponta két alkalommal 5 ml/kg lX-os metil-cellulózban szuszpendált 4 mg/kg BM 10,188-at kapott (a 809002 A gyári számú sarzs terméke) per os, öt napon keresztül. A kontrollállatok azonos térfogatú, de hatóanyagot nem tartalmazó oldatot kaptak. Az utolsó dózis beadását követő napon az azonos csoportba tartozó összes állaton megmértük az oxigén parciális nyomását. Ennek érdekében a patkányokat előbb a nagyságuktól függően 1,3-2 ml 5%-os Thiobutabarbitallal (Inaktin ® ) narkotizáltuk, majd a lábikraizmot (musculus gastrocnemicus) mind a két oldalon kipreparáltuk és a fasciát nagyon óvatosan eltávolítottuk. Ezután magára az izomra felhelyeztünk egy KESSLER2 és LUBBERS3 szerinti többhuzalos felületi elektródát, amelyet például az Eschweiler cégnél (Kiel, NSZK) lehet beszerezni. (KESSLER és LUBBERS közleményét lásd az irodalomjegyzékbenl.

Az elektróda 8 huzaljával külön-külön felvett és az oxigén parciális nyomását ábrázoló görbéket egy megfelelő számítógép képernyőjén jelenítettük meg [a hardware és a software a Bruins Instruments cég (München, NSZK) terméke). Az így kapott adatok kiértékelésére az úgynevezett .integrálmódszert' alkalmaztuk. Ezt úgy kell érteni, hogy az oxigén parciális nyomását ábrázoló 8 görbe integrálját átlagoltuk, egy bizonyos - tetszőlegesen megválasztott - időtartamon belül. Ez az idő az általunk végzett kísérlet során 30 perc volt.

A szövetekben levő oxigén parciális nyomásén túlmenően a fejveröérbe (carotis) vezetett katéter segítségével meghatároztuk még a vérnyomást [a Bell és Howell cég (Pasadena, Kalifornia, USA) .Dehnungsmessstreifenaufnehmer' nevű műszerével], valamint a szivfrekvenc.iál [a Michael Nowak cég (Berlin) .Pulsfrequenzmessgerát PFM 2 Minő' műszerével). Mindezeken túlmenően az egyes kísérletek kezdetén és végén meghatároztuk az artériás p02-, pH- és pC02-értéket. Az oxigénkínálat állandóságának biztosítása érdeké-6