200093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellemes gyógyászati készítmények előállítására

Értékelés

43

HU 200093 B

3,14

44

A CDM kezelés hatására a2 indukálható lipid peroxidáció mértéke (malondialdehid végtermék) a CDM koncentrációjától és a kezelés tartamától függően változott.

Az in vivo adott CDM minden dózisban és kezelési időben csökkentette 5 és 30 perc in vitro elóinkubálási idő alatt a NADPH + + Fe3* indukálta lipid peroxidációt. A leghatásosabbnak a 6 napos, 10 jug/kg adag bizonyult.

A mért adatok azt bizonyítják, hogy az adott kísérleti rendszerben időfüggőén kevesebb szabad gyök keletkezett a CDM kezelés hatására.

A hatás jelentősége:

A CDM mint antioxidáns in vitro és in vivo gátolja a lipid peroxidácíót, illetve az ennek során keletkező malondialdehidet, mely ismert endogén carcinogén, valamint secunder lipid peroxidációt kiváltó ágens.

Ezen hatásán keresztül gátlást fejt ki azokra az anyagcsere-folyamatokra, melyek kísérő jelenségei illetve esetleg fenntartói a malignus proliferációnak.

A CDM TUMOR NÖVEKEDÉST GÁTLÓ HATÁSA 1.) Ehrlich ascites tumor (EAT):

Tumorvonal:

Az EAT sejteket intraperitoneális (i.p.) transzplantációval (5 • 10s sejt) tartottuk fenn.

A kísérleti állatoknak (inbred, CFLP egerek) esetenként i.p. 1 ■ 106 és 2 ■ 106, illetve szu’okután (s.c.) 5 • 10" - 3 • 107 EAT sejtet oltottunk.

Kezelés módja:

A CDM-et az i.p. transzplantáció esetében egyszer a transzplantációt követő 1., 3., 7,, 9. és 10. napon alkalmaztuk. A s.c. transzplantáció sorén a CDM-et a transzplantációt követően három naponként adtuk, az első két alkalommal (1. és 3. napok) i.v,, majd s.c. a tumor köré infiltrálva alkalmaztuk.

A CDM kezelés dózisai:

25, 50, 100, 500, 1000 ug/kg.

Eredmények:

A transzplantált tumorsejtek számától, a transzplantálás módjától, a CDM kezelés időpontjától és dózisától függően csökkent a tumor térfogata (cm3 térfogat-meghatározás:----- x d3 képlet alapján történt).

6

A folyamatos kezelés hatására az állatok 10-15%-ánál tumormentesség, illetve jelentős élettartam-meghosszabbodás (80-100 napos túlélési idő) figyelhető meg.

A CDM dózis optimuma a 100 jug/kg dózisnál jelentkezett.

2.) S-180 tumor:

Tumorvonal:

Az S-180 tumorvonalat s.c. transzplantációval tartottuk fenn. A kísérleti állatok inbred Swiss egerek voltak. A kísérletekhez 0,5 cm3 tumordarabkákat transzplantáltunk.

Kezelés módja:

15 napon keresztül 3 naponként, az első két alkalommal (1. és 3. napon a transzplantációt követően) i.v. majd s.c. (a tumor köré infiltrálva) alkalmaztuk a CDM-et.

A CDM kezelés dózisa:

25, 50, 100 Mg/kg.

Eredmény:

Az 50 és 100 Mg/kg dózisú CDM alkalmazása során a 15. napon mért tumortérfogat (cm3, térfogat-meghatározás:

3,14----- x d3) a kontrollcsoporthoz képest

6

(fiziológiás só-oldattal történt a kezelés) szignifikánsan (kétmintás t próba) csökkent.

A CDM HATÁSAINAK ÖSSZEFOGLALÁSA

szelektív kalmodulin antagcnista; szelektív protein kináz C gátló hatású; gátolja a foszfatidil ihozitol monofoszfát-difoszfát átalakulást; gátolja az aggregáló ágensekkel kiváltott trombocita aggregáció sebességét és a kialakuló maximális aggregáció mértékét;

csökkenti a sejtmembrán eredő negatív töltését a sejtfelszíni sziálsavval történő interakción keresztül; antioxidáns hatást fejt ki;

Mindezen sejtanyagcserét befolyásoló hatások magyarázzák, hogy a CDM nem toxikus dózis tartományban in vitro és in vivo antiproliferativ hatást fejt ki és ugyanakkor elősegíti (indukálja) a differenciálódást. Továbbá a komplex sejtmembrán hatások eredményezik, hogy a CDM in vitro és in vivo immunmoduláns hatású, melynek minősége az adagolás mennyiségi és időbeli tényezőitől függ.

5

10

15

20

25

30

35

10

45

50

55

60

65

21