200080. lajstromszámú szabadalom • Új pirazol-származékokat tartalmazó fungicid készítmény és eljárás az új pirazol-származékok előállítására
41 HU 200080 B 42 követően a kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomóson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromntográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 1,7 g (67,0%) mennyiségben a 135— -136 °C olvadáspontul cim szerinti vegyületet kapjuk. A következőkben ismertetett referenciapéldák a kiindulási pirazol-karbonsav-észterek és pirazol-karbonsavak előállítását illusztrálják. Ha a kapott köztitermékböl az izomerek elválasztása nehéz, akkor a nyers terméket közvetlenül vetjük alá a következő reakciólépésnek és tisztítását legutolsó műveletként hajtjuk végre. 1. referenciapélda l,3-dimetil-pirazol-4-karbonsav (T-l. vegyit let A. eljárás) előállítása 18,6 g (0,1 mól) 2-(etoxi-metilén.)-acetecetsav-etilészter és 47 ml etanol elegyét jeges fürdőben 5 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,9 g (0,15 mól) metil-hidrazint. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4-5 ói'án át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 230 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően kisózást végzünk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 16,7 g mennyiségben nyers észtert kapunk. Szobahőmérsékleten a 16,7 g nyers észtert hozzáadjuk 16,7 g nátrium-hidroxid és 33 ml viz elegyéhez keverés közben. Az így kapott reakcióelegyet 100-110 °C-on 3-4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérséklete lehűtjük, majd 42 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez hűtés közben tömény sósavoldatot adunk olyan mennyiségben, amelyre a pH 4 és 5 közé való beállításához van szükség. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és vízből átkristályosítjuk. Így 9,8 g (70%) mennyiségben a 190-190,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. referenciapélda l-Metil-5-metoxi-pirazol-4-kar bonsav (B. módszer) előállítása 3,4 g, a 122488/1984 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon etoxi-metilén-malomsav-etilészterböl és metil-hidrazinból előállított 5-hidroxi-l-metil-pirazol-4- -karbonsav-etilésztert feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban, majd 0,8 g nátrium-hidridet használva sóvá alakítunk. A reakcióelegyhez ezután 2,8 g metil-jodidot adunk, majd 40'°C-on 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, amikor 1,7 g (46%) mennyiségben l-metil-5-metoxi-pirazol-4-karbonsav-etilésztert kapunk. Ebből a vegyületből 1,4 g-ot szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk 30 ml etanollal, 10 ml vízzel és 2 g kálium-hidroxiddal. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes fázisból savas kicsapóssal 1,29 g (99%) mennyiségben a 225‘°C (bomlik) olvadáspontú cim szerinti vegyületet különítjük el. 3. referenciapélda l-(gamma-klói—allil)-3-meül-pirazol-4--karbonsavak (1-10. és 1-11. vegyületek; C. eljái'ás) előállítása 0,75 g fémnátriumból és 30 ml etanolból előállított nátriuin-etiláthoz hozzáadunk 5,0 g 3-metil-pirazol-4-kar bonsav-etilésztert, majd a homogén reakcióelegyhez 3,6 g 1,3-diklór-propént adunk. Az így kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 2,5 g (34%) mennyiségben az l-(gamma-klór-allil)-3-metil-pirazol-4-karbonsav-etilészter Z-izomerjét és 1,5 g (20%) mennyiségben ugyanezen vegyület E-izomerjét kapjuk. A 2,5 g mennyiségű Z-izomert melegítés közben 4 órán át 25 ml etanollal, 2,5 nátrium-hidroxiddal és 25 ml vízzel keverjük, majd a reakció befejeződése után szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően hűtés közben tömény sósavoldatot adunk hozzá, hogy a pH értékét 4 és 5 közé beállítsuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. Vízből végzett átkristályosítás után 0,3 g (14%) mennyiségben a cim szerinti vegyület 96- -100 °C olvadáspontú Z-izomerjét kapjuk. Ugyanezekkel a műveletekkel 0,34 g (30%) mennyiségben a 152-156 °C olvadáspontú E-izomer kapható. 4. referenciapélda l-metil-pirazol-4-karbonsav II-ő. vegyület, D. eljárás) előállítása 3,9 g a J. Chem. Soc., 3314. oldal, 1957 szakirodalmi helyről ismert l-inetil-pirazol-4- -aldehidet feloldunk 20 ml acetonban, majd a kapott oldathoz melegítés közben Jones-reagenst adunk. A reakció befejeződése után a fölöslegben lévő Jones-reageris elbontása céljából híg vizes lúgoldatot adagolunk, majd a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 HO 65
