199879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexapeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199879 B 2 zió), kenőcs és inhalációs készítmény, ezen belül előnyösen szuppozitórium, injekció és inhalációs készítmény. Tabletta előállítása esetén segédanyag lehet töltőanyag, így laktóz, szaccharóz, nátrium-klorid, glükóz oldat, karbamid, keményítő, kalciumkarbonát, kaolin, kristályos cellulóz, és szalicilsav, kötőanyag, így víz, etanol, propanol, szirup, glikóz, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxi•metil-cellulóz, sellak, metil-cellulóz, kálium-foszfát és poli(vinil-pirrolidon), szétesést befolyásoló szer, így száraz keményítő, nátrium alginát, agar, laminária, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, Tween, nátrium-lauril-szulfát, sztearinsav-monoglicerid, keményítő és laktóz, szétesést gátló szerek, így szaccharóz, sztearin, kakaóvaj és hidrogénezett olaj, felszívódást gyorsító szer, így kvaterner ammóniumbázis, nátrium-lauril-szuifát, citromsav, maleinsav, fumársav és malonsav, nedvesítőszer, így glicerin és keményítő, adszorbens, így keményítő, laktóz, kaolin, bentonit és kolloid szilikagél, valamint csúsztatószer, így tisztított talkum, sztearát, bórsav, makrogol és szilárd polietilén-glikol. Pirula előállítása esetén a segédanyag lehet töltőanyag, így glükóz, laktóz, keményítő, kakaóvaj, keményített növényi olaj, kaolin és talkum, kötőanyag, így porított akácia, tragakant por, zselatin és etanol, valamint szétesést elősegítő szer, így laminária és agar. A tabletta kívánt esetben a szokásos módon drazsírozható. A tabletta lehet tehát cukorral bevont tabletta, zselatinnal bevont tabletta, gyomor- és bélszakaszban való felszívódást biztosító bevonattal ellátott tabletta, filmbevonatú tabletta, kettős rétegű vagy többszörös rétegű tabletta. Szuppozitórium előállítása esetén segédanyag lehet például polietilénglikol, kakaóvaj, hosszú szénláncú alkohol, hosszú szénláncu alkohol-észter, zselatin és félszintetikus glicerid. Az új hatóanyagok alkalmazhatók injekcióként is oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában. Előnyösen sterilizált és a vérrel izotóniás oldatot, emulziót vagy szuszpenziót alkalmazunk. Oldat, emulzió vagy szuszpenzió előállítása esetén oldószerként alkalmazható például víz, etilalkohol, propilén-glikol, etoxilezett izosztearilalkohol, polihidroxilezett izosztearil-alkohol, polioxietilezett szorbitol és szorbitán észter. A találmány szerint előállított készítmények izotonizáló szerként tartalmazhatnak különböző sókat, glükózt vagy glicerint. További segédanyagként alkalmazhatók továbbá oldásközvetítők, pufferok, zsírtalanítószerek, tartósítószerek, színezőanyagok, konzerválószerek, édesítőszerek és más adalékanyagok. A hatóanyagok adagolásának módja a kiszerelés formájához igazodik. így például, a tabletta, pirula, oldat, szuszpenzió, emulzió, granulátum vagy kapszula adagolható orálisan, míg az injekció adagolható a szokásos kiegészítő oldatokkal (így glükóz vagy aminosav oldattal) együtt intravénásán vagy intramuszkulárisan, szubkután, intrakután vagy intraperitoneálisan. A szuppozitórium adagolható intrarektálisan, míg az inhalációs készítmény intranazálisan. Az új hatóanyagok dózisa a kezelt betegség fajtájától, mértékétől, a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, érzékenységétől, valamint a kezelés módjától, időpontjától, intervallumától, és a készítmény kiszerelési formájától függ. Intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció esetén a dózis 2,5-1000 mikrogramm/ /nap egy főre számolva, míg orális adagolás esetén a dózis 5 - 200 mg/nap, amely több részre elosztva adagolható. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1. példa Gb-Arg-Pro-T rp-Pgl-Leu-OEt előállítása 1) Boc-Pgl-Leu-OEt előállítása 8,6 g Boc-Pgl-OH-t 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd — 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 3,75 ml N-metil-morfolint és 3,25 ml klór-hangyasav-etilésztert. 5 perc elteltével a kapott elegyhez 6,67 g HCl-H-Leu-OEt és 3,75 ml N-metil-morfolin 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -50 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. így 9,7 g Boc-Pgl-Leu-OEt-t kapunk kristályos formában. Vékonyrétegkromatográfia: Rf= 0,41 (metanol/kloroform 1:30) [q]d = + 62,2° (c = 0,55, diklór-metán). Elemanalízis a C21H32N2O5 összegképlet alapján: számított: C: 64,26, H: 8,22, N: 7,14%, talált: C: 64,13, H: 8,22, N: 7,22%. 2) Z-Trp-Pgl-Leu-OEt előállítása 1,15 g Z-Trp-OH-t 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,37 ml N-metil-morfolint és 0,32 ml klór-hangyasav-etilésztert. 5 perc elteltével 1,32 g CF3COOH-H-Pgl-Leu-OEt (előállítás Boc-Pgl-Leu-OEt-t trifluoi ocetsawal kezelünk anizol jelenlétében) és 0,37 ml N-metil-morfolin 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. így 1,80 g Z-Try-Pgl-Leu- OEt-t kapunk üveges anyag formájában. VRK, Rf = 0,61 (metanol/kloroform 1:8) [i»]d = + 24,4° (c = 0,75, diklór-metán). Elemanalízis a C33H40N4O5 összegképlet alapján: számított: C: 68,61, H: 6,58, N: 9,14%, talált: C: 68,45, H: 6,46, N: 9,08%. 3) Boc-Arg(Tos)-Pro-QBzl előállítása 4,28 g Boc-Arg(Tos)-OH-t 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 *C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 1,1 ml N-metil-morfolint és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
