199876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4,5-dihidro-orotil-hisztidil-prolin-amid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199876 B 2 -tozil-L-hisztidil-L-prolinamidot oldunk 10 ml 25% ammóniát tartalmazó metanolban és szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy napon keresztül. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes oldatot 3 ml térfogatra pároljuk és lehűtjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 620 mg (1-metil-L-4,5-dihidroorotil)-L-hisztidil-(L-prolinamid-víz(7/2)-et kapunk. A termék fizikai-kémiai adatai azonosak a 2. példa (3) termékének adataival. 6. példa (1) 1,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az 1,36 g 3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-DL-4,5- -dihidroorotsavból, 690 mg N-hidroxi-szukcinimidből és 20 ml dimetil-formamidból álló reakciókeverékhez 0-5 °C közötti hőmérsékleten. 2,06 g L-hisztidil-L-prolinamid-dihidrobromidot és 1,7 ml trietil-amint adunk - 5 és 0 °C közötti hőmérsékleten a reakciókeverékhez, és 10 °C hőmérsékleten kevertetjük egy napon keresztül. A nem oldódó anyagot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml 20%-os vizes citromsav-oldatot adunk, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A szűrlet kémhatását nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékre állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánból kristályosítjuk, a kristályos anyagot szűrjük, 2,1 g (3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-DL-4,5-dihidroorotil)-L-hisztidil-L-prolinamid-víz(4)-n-hexán(l/2) terméket nyerünk. Op.: 80 — 90 °C. Ie*]2 D = —16,8° (c = 1; dimetil-formamid). (2) Az 1 (3-terc-butoxi-karbonil-l-metil-DL-4,5-dihidroorotil)-L-hisztidil-prolinamid-víz-(4)-n-hexán(l/2)-ból és 3 ml trifluor-ecetsavból álló reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. A trifluor-ecetsav csökkentett nyomáson eltávolítva, a bepárlási maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldat kémhatását nátrium-hidrogén-karbonáttal pH= 8 értékre állítjuk be. Az oldatot CHP —20P gyantával töltött oszlopra visszük, az oszlopot 300 ml vízzel mossuk, a kívánt terméket 20%-os metanollal eluáljuk. A Pauly-reakciót pozitiven adó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 560 mg (l-metU-DL-4,5-dihidroorotil)-L-hisztidil-L-prolinamidxHjO-t kapunk. [«Pp* — 65,5° (c = 1; víz). IR *,'n*J0,max (cm1): 3250,1720,1660. 7. példa (1) 5,0 g L-4,5-dihidroorotsavat [J. Am. Chem. Soc., 75, 6086 (1953» 80 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 4,4 ml trietil-amint és 3,76 ml benzil-bromidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Csökkentett nyomáson bepárolva, eltávolítjuk az oldószert. A bepárlási maradékhoz vizet adunk és a kiváló kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 187-189 °C. (a^D3 + 56,3° (c * 1; dimetil-formamid). (2) 66 ml dimetil-formamidban 6,6 g benzil-L-4,5-dihidroorotátot oldunk, és 5 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakciókeverékhez 1,29 g nátriumhidridet (62%-os olajos szuszpenzióként) adunk 22 - 28 “C közötti hőmérsékleten, és 25 °C hőmérsékleten keverjük 40 percen keresztül. A reakciókeverék kémhatását ecetsavval pH = 4 értékre állítjuk be, és csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten bepárolva, az oldószert eltávolítjuk. A bepárlási maradékhoz etilacetátot adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. A kristályos anyaghoz vizet adunk, és a vizes keveréket 20 percen keresztül kevertetjük. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,25 g benzil-l-metil-L-4,5-dihidroorotátot kapunk. Op.: 162 — 164 °C. [a|25D= +51,7°(c= 1; dimetil-formamid). (3) 80 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4 g benzil-l-metil-L-4,5-dihidroorotátot és 340 ml etanolt adunk hozzá. A reakciókeverékhez 0,4 g 5%-os palládium-szenet adva, atmoszférikus nyomású hidrogéngáz alatt rázatjuk szobahőmérsékleten. Miután a reakció teljes, a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,9 g l-metil-L-4,5-dihidroorotsavat kapunk. Op.: 214 — 216 °C. [a l^D = +49,2°(c= 1; dimetil-formamid). A termék az 1. példa kiindulási anyagaként alkalmazható. 8. példa (1) 2,61 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 5 g Na-terc-butoxi-karbonil-Nim-tozil-L-hisztidinből, 2,94 g benzil-L-prolinát-hidrokloridból, 1,23 g trietil-aminból és 50 ml tetrahidrofuránból álló reakciókeverékhez 0 °C hőmérsékleten, és szobahőmérsékleten keverjük egy napon keresztül. A reakció után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva, az oldószert eltávolítjuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot adunk, és a keveréket 1 n kénsavval telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopra visszük, és miután az oszlopot éterrel mossuk, a kívánt terméket etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, 6,0 g benzil-(Na-terc-butoxi-karbonil-N,m-tozil-L-hisztidil)-L-prolinátot nyerve olajos termék alakjában. (2) 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk 6,0 g benzil-(Na-lerc-butoxi-karbonil-Nim-tozil-L-hisztidil)-L-prolinátot és 4,1 g 1-hidroxi-benzo-triazolt adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. Miután a reakció teljes, a keverékből az oldószert elpároljuk, és a maradékhoz 1 n kénsavat adunk. A nem oldódó anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűr létből elválasztjuk a vizes fázist, és kémhatását nátrium-hidrogén-karbonáttal pH - 8 értékre állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószert el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
