199872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alpha, 17alpha-alkilidéndioxi-11beta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására
1 HU 199872 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képlet ű 16a, 17a -alkilidéndioxi-1l/?-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékok és sztereoizomerjeik előállítására. A képletben Xj hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom; X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom; Rj egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatásúak, valamint kiindulási anyagok gyulladáscsökkentő hatású 16a,17a-alkilidénoxi-androsztán 17/?-karbonsav-észterek előállításához (196.830. számú magyar szabadalmi leírás). A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 16,17-izopropilidéndioxi-pregnán-származékot — a képletekben Xj, X2 és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű aldehiddel — Rj a fenti jelentésű — savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A 2.323.215. számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozalali irat pregnén- és pregnadién-16,17-acetálokat, így az (I) általános képletnek megfelelő, új 16a,l7a-alkilidénoxi-1 lft-hidroxi-pregna- l,4-dién-3,20-dion-származékokat ismertet, amelyek gyulladáscsökkentő hatásúak. A vegyületek előállítására a megfelelő 16a,17a-diolt alkalmas aldehiddel reagáltatják. a 16a,17u-diolok viszonylag körülményesen előállítható és tisztítható vegyületek, továbbá stabilitásuk sem kielégítő, mivel hajlamosak D-homoszteroidokká izomerizálódni. Eljárásunk kiindulási anyagai, a 16,17-acetonidok stabil, izomerizálódásra nem hajlamos, könnyen előállítható vegyületek, valamint lipofil tulajdonságuk révén szerves oldószerekben jól oldódnak, ezáltal kémiai szintézisekben való felhasználhatóságuk egyszerűbb, és az oldószer mennyisége csökkenthető. A (III) általános képletű aldehid például a propanal, butánál, izobutanal, penlanal, 3-metiI- butanal, 2,2-dimetil-propanal, hexanal, heptanal, oktanai, nonanal vagy dekánál lehet. Savas katalizátorként például perklórsavat, ptoluolszulfonsavat vagy sósavat használhatunk. A reakciót a szteroidnak az aldehid és a savas katalizátor oldatához történő hozzáadásával valósítjuk meg. A (II) általános képletű szteroidot éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban; halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban vagy kloroformban; aromás szénhidrogénben, így toluolban; aliciklusos szénhidrogénben, így ciklohexánban vagy alifás szénhidrogénben, így heptánban vagy izooktánban regáltatjuk. Ebben a reakcióban a savas katalizátor erős szervetlen sav, előnyösen perklórsav. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületek epimerelegye képződik. Az egyes sztereoizomerek gyakorlatilag azonos oldékony&ágúak, ezért hagyományos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással nem választhatók szét. Az egyes sztereoizomerek elválasztására viszont jól bevált az oszlopkromatográfiás módszer. A kromatografálást például térhálósított dextrán-gélen végezhetjük (Sephadex LH) alkalmas szerves oldószert használva eluenskénl. Különösen alkalmas a Sephadex LH-20 márkanevű (Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Svédország) hidroxipropilezett dextrán-gél, amelyben a dextránláncok térhálósítottak, és így háromdimenziós poliszacharid-hálózat alakul ki. Az eluálószer halogénezett szénhidrogén, például kloroform vagy heptán, kloroform és etanol 0 — 50:50—100:10- — 1 tf. arányú, előnyösen 20:20:1 tf arányú elegye. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig hatásos androsztadién-\lp-karbonsav-észterekké oxidációval, majd észteresítéssel alakíthatók át. A találmányt a következő, az oltalmi kört semmiképp sem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a preparatív kromatográfiás műveletekben 2,5 ml/cnr x óra átfolyási sebességet alkalmazunk. A molekulasúlyokat minden példában eleklronbefogásos tömegspektrometriával határozzuk meg, az olvadáspontokat pedig Leitz-Wetzlar fűthető tárgyasztalos mikroszkópon. Minden HPLC (nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás) analízist Waters p Bondapak Cjjj oszlopon (300x3,9 mm belső átmérő) 1,0 ml/perc átfolyási sebességgel és etanokvíz 50:50 és 60:40 közötti térfogatarányú elegyét mozgó fázisként használva végzünk, ha másképp nem adjuk meg. 1. példa Ez a példa (22RS)-, (22R)- és (22S)-ll/3- -16a, 17a ,21 - tét rahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20- -dion-löa.l7a-acetálok előállítására szolgáló eljárást mutat be. (22RS)-, (22R)- és (22S)-16a,17a-butilidéndioxi-6a ,9a -difluor-11 /7,21-dihidroxi-pregna-1,-4-dién-3,20-dion előállítása. a) 1,0 g 6a,9a-difluor-ll/?,21-dihidroxi-16a,- 17a[(l-metil-etilidén)-bisz(oxi)]-pregna-l,4-dién-3,20-dion 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,30 ml frissen desztillált butanolt és 2 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióé legyet 33°C-on 24 óra hosszat keverjük, vizes káliumkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk. így 848 mg (22R)-16a,17a-butilidéndioxi-6a ,9a -difluor-11/7,21-dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-diont kapunk, amelynek nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízise 93%-os tisztaságot és a 22S- és 22R-epimerek közötti 12:88 arányt mutat. Olvadáspontja 166—177 °C. A (22S)-epimer 196 - 200 °C-on, a (22R)-epimer 169-172 °C-on olvad. b) 4,0 g 6a,9a-difiuor-ll/?,21-dihidroxi-16a,- 17a [ ( 1-met il-e tilidén)-bisz(oxi) j-pregna- 1,4-dién-3,20-dion 100 ml heptánnal készített szuszpenziójához 1,2 ml frissen desztillált butanolt és 3,8 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
