199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 Dánnal és 15 mg 2,2’-azo-bisz-(2-melil-propion-nitril)-lel egy órán ál, 80 °C-on, argon atmoszférában dczoxigénezzlik. Kromatografálás után (szilikagélen, 95:5 arányú diklór-metán-elilacetát eleggyel eluálva) 120 mg (75%) terméket nyerünk, színtelen amorf anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfta (szilikagélen, diklórmetán-etilacetát 95:5 arányú rendszerben): Rf = 0,3. ‘H-NMR (DMSO-dt,): delta - 2,16 (m, 3’-H), 2,49 (m, 2’-H), 2.99 (m, 5’-H), 3,65, 3,68 (2s, 2xOCH3), 4,32 (m, 4’-H), 6,69 (m, l’-H), 8,41 (s, 3-H), 8,80 (s, 6-H), 11,66 (s. NH). d) 6-amino-8-aza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin (4-amino-l-(2’,3’-didezoxi-béta-D-ribofuranozil)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin) a) 300 mg (0,47 mmól), a 17c) példában leírtuk szerint előállított terméket 40 ml, ammóniával telített metanolban 4 órán át kezelünk 60 °C- on, majd szárazra pároljuk. így szilikagélen történő kromatografálás után (7:3 arányú diklórmetán —acélon eleggyel eluálva) 200 mg (81%) 4- -amino-l-(2’,3’-didezoxi-béta-D-ribofuranozil)-5’-0-(4,4’-dimetoxi-trifenil-metil)-lH-pirazoío|3,4-djpirimídint nyerünk színtelen hab alakjában. Vékonyrélegkromatográfia (szilikagélen, diklórmetán—acélon 8:2 arányú rendszerben): Rf= 0,25. 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,16 (m, 3’-H), 2,45 (m, 2’-H), 2,99 (m, 5’-H), 3,69, 3,70 (2s, 2xOCHj), 4,25 (m, 4’-H), 6,54 (m, l’-H), 7,74 (s, NH2), 8,06 (s, 3-H), 8,24 (s, 6-H). b) 110 mg (0,2 mmól) terméket 10 ml 80%-os ecetsavban keverünk szobahőmérsékleten 20 percen át. Kromatografálás után (szilikagélen, diklórmctán-metanol 9:1 arányú eleggyel eluálva) a kívánt termékei kristályos alakban nyerjük. Ezt követően izopropanol-ciklohexán elegyből átkrislályosítva 40 mg (85%) színtelen, szilárd anyagként nyerjük a kívánt vegyületet. UV (metanol): lambdamax= 260, 275 nm; epszilon = 9000, 10200. Elemanalízis a C10H13N5O2 (235,25) összegképlet alapján: számított: C: 51,06, H: 5,57, N: 29,77%, mért: C: 50,96, H: 5,65, N: 29,80%. ,3C-NMR (DMSO-d6): delta = 133 (C-8), 100,3 (C-5), 158,1 (C-6), 156,1 (C-2), 153,6 (C-4), 84,4 (C-1’), 30,4 (C-2’), 27,4 (C-3’), 81,7 (C- 4’), 64,3 (C-5’). Vékonyrétegkromatográfta (szilikagélen, diklórmetán - metanol 9:1 arányú rendszerben): Rf* 0,4. UV (metanol): lambdamiU*= 2,11 (m, 3’-H), 2,40 (m, 2’-H), 3,36 (m, l’-H), 4,08 (m, 4-H), 4,75 (m, 5’-OH), 6,45 (m, l’-H), 7,75 (s, NH2), 8,14 (s, 3-H), 8,18 (s, 6-H). 18. példa a) 4.6-dikl6r-l-(2’-dezoxi-3’.5’-di-0-p-toluoil-béta-D-critro-pentofuranozil)-lH-pirrolo|3.2- -clpiridin 300 mg (1,6 mmól) 4,6-diklór-lH-pirrolo(3,2--cjpiridin 75 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, mely 450 mg (8,0 mmól) káliumhidroxidot és 30 mg (0,1 mmól) lrisz-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-amint tartalmaz szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 30 percen át keverünk. Keverés közben 625 mg (1,6 mmól) alfa-klór-2- -dezoxi-3,5-di-Ü-p-toluoil-D-eritro-pentofuranózt adunk a reakcióelegyhez és további 15 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (oszlopméret: 17x4 cm, eluálószer 97:3 arányú diklórmelán-etilacetát elegy) kromatografáljuk. így 762 mg (90%) színtelen, amorf terméket nyerünk. 'H-NMR (DMSO-dft): delta = 2,37 és 2,41 (2s, 2CH3), 2,77 (m, H-2’s), 2,94 (m, H-2’), 4,57 (m, H-4’, H-5’), 5,68 (m, H-3’), 6,66 (pt, H-l’), 6,71 (d, J =3,5Hz, H-3), 8,00 (s, H-7). nC-NMR (DMSí)-d6): delta = 36,8 (C-2’), 64,2 (C-5’), 74,9 (C-3’), 81,7 (C-1’), 85,6 (C-4’), 102,0 (C-3), 106,1 (C-7), 123,1 (C-3a), 129,7 (C-2), 140,0 (C-6), 140,6 (C-4), 142,2 (C-7a). b) 4,6-diklór-l-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)-lH-pirrolo{3,2-c|piridin 500 mg (0,93 mmól), a 18a) példában leírtak szerint előállított vegyületet 30 ml metanolos ammóniában 12 órán át keverünk 50 °C-on. Az oldatot szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 60 H jelű szilikagélen (2 g) adszorbeáljuk és egy szilikagél oszlopra visszük fel (oszlopméret 14x4 cm) eluálószerkénl 9:1 arányú kloroform-metanol elegye! használunk. A főfrakcióból a terméket olajos anyag alakjában izoláljuk, melyet vizes etanolból kristályosítunk. így színtelen tűs kristálvú anyagot nyerünk. Termelés: 101 g (72%), olvadáspont: 180 °C. 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,28 (m, H- 2’s), 2,43 (m, H-2’a), 3,56 (m, H-5’), 3,85 (m, H- 4’), 4,38 (m, H-3’), 5,02 (t, J = 5,2Hz, 5’-OH), 5,34 (d, J =4,1 Hz, 3’-OH), 6,42 (pt, H-l'), 6,67 (d, J =3,4 Hz, H-3), 7,89 (d, J = 3,4Hz, H-2), 7,96 (s, H-7). BC-NMR (DMSO-dfi): delta = 40,6 (C-2’), 61,5 (C-5’), 70,5 (C-3’), 85,5 (C-1’), 87,6 (C-4’), 101,3 (C-3), 106,1 (C-7), 123,1 (C-3a), 129,7 (C-2), 139,7 (C-6), 140,4 (C-4), 142,0 (C-7a). c) 4-amino-6-klór-l-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranoz.il)-lH-pirrolo[ 3,2-cjpiridin 460 mg (1,52 mmól) 18a) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 6 ml vízmentes hidrazinban és 60 percen át melegítjük 80 °C- on. A hidrazint vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot kétszer 10-10 ml etanollal bepároljuk. A maradékot 40 ml vizes etanolban oldjuk. Ezután 2 g Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és a keveréket két órán át forraljuk keverés közben. A katalizátort kiszűrjük és alaposan utánamossuk forró etanollal. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, 2 g szilikagélre adszorbeáljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt a szilikagélt 9:1 arányú kloroform — metanol eleggyel eluálva egy színtelen szirupot nyerünk, melyből metanollal történő kristályosítással apró kristályú színtelen anyagot nyerünk, mely 232 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
