199869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-fluor-nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199869 B 2 B összetétel Súly (g) Hatóanyag 0,250 Szorbit-oldat 1,500 Glicerin 0,750 Diszpergálható cellulóz 0,100 Nátrium-benzoát 0,005 fzanyag q.s. Desztillált víz 5,000-ig A szorbit oldatot elkeverjük a glicerinnel és a desztillált víz egy részével, a nátrium-benzoátot a többi vízzel oldjuk, és az előző oldathoz adagoljuk. Ebben az oldatban diszpergáljuk a cellulózt é$ az ízanyagot, majd hozzáadjuk a hatóanyagot, diszpergáljuk és vízzel a kívánt mennyiségre kiegészítjük. 9, példa Kúp készítmény mg/kúp Hatóanyag (63M ) ' 250 Kemény zsír, BP (Witepsol H15 — — Dynait NoBel) 1770 2020 *A hatóanyagot olyan poranyagban alkalmazzuk, amelynek legalább 90%-a 63 alatti. A Witepsol H15 egy-ötödrészét gőzzel fűtött edényben max. 45 °C hőmérsékleten felolvasztjuk, a hatóanyagot 200 #im-es szitán átszűrjük, az olvadt anyaggal jól elkeverjük, egészen addig, amíg finom diszperziót nyerünk. A kapott diszperziót ezután 4°C hőmérsékleten tartjuk, a fennmaradó Witepsol H15-ÖI hozzáadjuk, és a keveréket teljes homogenitásig keverjük. A kapott szuszpenziót ezután 250 fun-es rozsdamentes szitán átengedjük állandó keverés közben és hagyjuk 40 °C hőmérsékletre lehűlni. 38 - 40 °C hőmérsékleten 2,02 g mennyiségeket megfelelő 2 ml-es műanyag formába öntünk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. 10. példa Pesszáriumok mg/pesszárium Hatóanyag (63 /*m) 250 Vízmentes dextróz 380 Burgonya keményítő 363 Magnézium-sztearát 7 1000 A fenti összetevőket homogén keverékké alakítjuk, majd közvetlenül pesszárium formákat sajtolunk belőle. A sejt-toxieitást a sejtnövekedést-gátló vizsgálat alapján határoztuk meg. 96-lyuk mikrotiterű lemezen Vero-sejt tenyészeteket különböző hígítású hatóanyaggal kezeltünk és naponta meghatároztuk a sejtek csíraképességét párhuzamos tenyészeteken tetrazolium-festék-(MTT) felvétele alapján. A 96. órában a sejtek csíraképességének 50%-os gátláshoz szükséges dózist CCIDso-nel jelöltük. Ez az érték 9-(2-dezoxi-2-fluor-/9-D-arabinofuranozil)-guanin esetében 39 ^mól. Vírusellenes hatás A 9-(2-dezoxi-2-fluor-/y-D-arabinofuranozil)-guanin HIV-ellenes in vitro hatását H. Mitsuya és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk (Proc. Natl. Sei., USA, Vol 82, pp 7096 - 7100, 1985. október). A hatásos dózis 1 pmól. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 2’-fluor-nukleozid vegyületek előállítására - a képletben R jelentése 1 — 4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoporl, vagy 3 —6 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, előnyösen ciklopropil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű purinbázist - a képletben B jelentése az (I) általános képletű vegyületben megkívánt purincsoport — vagy annak reakcióképes származékát a kívánt arabinofuranozil-csoportnak a purincsoport 9-es helyzetébe való bevitelére alkalmas szerrel reagáltatunk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 7
