199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
2 HU 199867 B 1 vertetjük, majd bepároljuk. A maradék olajat víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 4 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót éter/ /petroléter eleggyel kezelve fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 162—165 °C. Elemanalízis: számított: C: 58,76, H: 4,381, N: 7,220, F: 4,90%, talált: C: 59,21, H: 4,312, N: 7,268, F: 4,85%. 11. példa 2’-Dezoxi-5-propinil-3N-(p-kl6r-benzoiiyuridin 0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. 5 perc elteltével 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,48 ml (0,66 g, 3,75 mmól) p-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényen állni hagyjuk. Ezután további 2 órán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégen lehűtjük, 3 ml vízzel elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószereket elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amit víz és éter között megosztunk. A vizes oldatot éterrel ismét mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A fehér, habos, szilárd anyagot kevés etanolt tartalmazó éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont 162-165 °C. Elemanalízis: számított: C: 56,37, H: 4,203, N: 6,920, Cl: 8 78% talált: C: 56,36, H: 4,066, N: 6,884 Cl: 8,92%. 12. példa 2,-Dezoxi-5-propinil-3N — (m-trifluor-metil-bcnzoip-uridin 0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. Hozzáadunk 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szilánt, 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,56 ml (0,78 g, 3,75 mmól) 3-trifluor-metil-benzoil-kloriddal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, 3 ml vízzel hígítjuk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer elpárologtatása után olajos maradékot kapunk, amelyet etil-acetát és telített nátrium-karbonát oldat között megosztunk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilikagélen 4 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etanol/petroléter eleggyel átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 157—159 °C. Elemanalízis: számított: C: 54,79, H: 3,881, N: 6,390, F: 13,01%, talált: C: 55,12, H: 4,072, N: 6,381, F: 13,00%. 13. példa 2’-Dezoxi-5-propinil-3N-(p-metoxi-benzoü)-uridin 0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) klór-trimetil-szilánt, 1 órán keresztül jégen kevertetjük, majd 0,34 ml (3,75 mmól) p-anizoil-kloriddal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegy maradék kiindulási anyagot tartalmaz, ezért dimetil-amino-piridinnel elegyítjük és melegvizes fürdőn (40 °C) egy napon keresztül kevertetjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, 3 ml vízzel elegyítjük, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk és a kapott olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, háromszor 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.A kapott habos szilárd anyagot szilikagélen 5 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, éter/ /hexán eleggyel kezeljük és a fehér poralakú terméket szűrjük. így 150 mg (25%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179 — 181 #C. Elemanalízis: számított: C: 59,46, H: 5,055, N: 6,940%, talált: C: 59,45, H: 4,800, N: 6,701%. 14. példa 2,-Dezoxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-uridin 5,31 g (15 mmól) idoxuridint (Sigma Chemicals), 50 ml piridint és 4,35 ml (5,08 g, 33 mmól) p-toluoil-kloridot lezárt edényben egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A piridint vákuumban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a fehér szilárd maradékot 100 ml etanolban felforraljuk, majd lehűtjük. A fehér szilárd anyagot szűrjük, 50 ml etanollal, 50 ml metanollal és 100 ml éterrel mossuk, és 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. 100 ml száraz, frissen desztillált trietilamint nitrogén átfúvatással 10 percen keresztül oxigénmentesítünk. A nitrogénatmoszféra fenntartása mellett 1,475 g (2,5 mmól) di-p-toluoil-idoxuridint, 40 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)kloridot, 40 mg réz-jodidot és 1,54 ml (1,025 g, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
